4.6分免疫结合缺氧预后模型应该这么发

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大家好!今天跟大家分享的文献是2020年11月发表在Journal of Hepatocellular Carcinoma (IF=4.655)杂志上的一篇文章。文章利用TGCA数据库中肝细胞癌患者的转录组数据,分析并确定了患者的缺氧和免疫相关的特征并建立了预测模型,预测病人的预后状况。

题目:Development and Verification of the Hypoxia-Related and Immune-Associated Prognosis Signature for Hepatocellular Carcinoma

肝细胞癌缺氧和免疫的预后特征的开发和验证
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4.6分免疫结合缺氧预后模型应该这么发

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摘要

背景:缺氧与肝细胞癌(HCC)微环境内的免疫状态的关系具有十分重要的临床意义。

方法:本文分析TCGA数据库的肝细胞癌患者的转录组数据,使用ssGSEAhe t-SNE算法评估免疫和低氧状态。根据ssGSEA打分将患者分为两个免疫分组,根据两组患者的总体生存率(OS)分为缺氧-高和缺氧-低组。此外,使用Cox回归分析和LASSO算法鉴定预后相关的基因,随后用于建立缺氧和免疫相关的基因特征,同时使用ICGC队列进行外部验证。

结果:LASSO方法(参考:手把手带你画高大上的lasso回归模型图)共鉴定到13个基因分别为HAVCR1,PSRC1,CCNJL,PDSS1, MEX3A, EID3,EPO,PLOD2,KPNA2, CDCA8, ADAMTS5,SLC1A7和PIGZ构建基因特征以用于HCC风险分层。低风险组的OS明显优于高风险组。此外,多因素分析表明本研究构建的缺氧和免疫相关的预后特征可以作为预测预后的信号。与低风险组相比高风险组的患者具有严重缺氧和免疫检查点表达较高和不同的免疫细胞浸润状态的特点。

结论:本文构建了一种缺氧和免疫相关的预后特征可以作为HCC风险分层的方法。

流程图

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1. 数据的获取和整理

本文从TCGA数据库中检索了肝细胞癌(HCC)的转录组数据,包括374位患者和50位健康人群的样本。

2. 肝细胞癌的缺氧相关的差异表达基因

根据从MsigDB中得到的200个缺氧相关基因的表达矩阵计算病例之间的欧氏距离并进行t-SNE分析,共得到三个分类,每个分类下分别有169、164和41例病例(图1)。生存分析显示Cluster1的患者预后最差(图1B),表明Cluster1和Cluster3可能分别处于“缺氧-高”和“缺氧-低”状态。各个簇marker 基因的热图结果见图1C。GO和KEGG富集分析结果表明,特定患者与缺氧状态显著相关。因此,作者将Cluster1和Cluster3分别分为“缺氧-高”和“缺氧-低组”。此外,对“缺氧-高”和“缺氧-低组”进行差异分析,得到1798个差异表达基因,其中1532个上调基因和266个下调基因。

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图1 缺氧相关的差异表达基因

3. 肝细胞癌种免疫相关的差异表达基因

对29个免疫相关基因进行分析并根据ssGSEA打分将HCC样本分为高、中和低免疫三组,三组的免疫细胞丰富度、行使功能和参与的通路均不相同(图2A和2B)。此外,根据基质和免疫打分,高免疫组的基质和免疫打分更高(图2C和2D)。对高免疫组和低免疫组进行差异分析,共得到1233个差异表达基因。随后,对差异表达基因进行GO和KEGG富集分析(图2G和2H)。
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图2 分析TCGA患者的免疫状态

4. 风险评估模型和预测能力的评估

氧和免疫相关的共有差异表达基因有320个。通过单因素和多因素Cox回归分析结合LASSO分析共得到13个预后相关基因并构建预后特征,将HCC患者分为高危组和低危组(图3A和3B)。KM分析表明,高危组的OS显著低于低危组(图3C和3D)。此外,对于1年OS,TCGA和ICGC的AUC分别为0.823和0.717(图3E和3F)。对TCGA和ICGA的缺氧和免疫相关特征进行基因表达,风险评分和生存状态分布(图3G和3H)。最后,作者进行单因素和多因素分析,结果表明风险打分可以作为预测TCGA和ICGC HCC预后的独立因素(表1和表2)。
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 图3 预后的风险评估模型

表1 TCGA队列中与总生存率相关的临床特征的单因素和多因素Cox回归分析

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表2  ICGC队列中与总生存率相关临床特征的单因素和多因素Cox回归分析
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5. 预后特征与临床表型的关系
TCGA HCC队列共有216例病例记录了完整的临床表型数据。风险打分与肿瘤分级(图4A)和性别(图4B)显著相关。ICGC HCC队列共有203例病例记录了完整的临床表型数据。风险打分与临床分期、侵犯门静脉和侵犯静脉显著相关(图4C-E)。
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图4 TCGA和ICGC HCC队列预后特征与临床表型的相关性

6. 高风险和低风险组缺氧状态的评估

为验证高风险组和低风险组之间的缺氧状态,作者进行GSEA分析。两个分组的差异表达基因显著富集到M10508,M259,M14072,M26925,M5466和M12975下(图5-G)。
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图5 缺氧相关的GSEA分析

7. 高风险和低风险组免疫细胞浸润程度的差异

此外,作者预测了缺氧和免疫相关的预后模型与免疫细胞浸润程度的关系。作者发现巨噬细胞,嗜中性白细胞和静息树突状细胞(DC)含量与风险评分显著正相关(图6A-C)。CD8+T细胞(图6D),CD4+T细胞(图6E)和B细胞(图6F)也与风险评分有关。CIBERSORT分析结果表明高风险组的静息树突状细胞(DC),M0巨噬细胞和T细胞的浸润程度较高而低风险组自然杀伤细胞(NK),CD8+T细胞和M1巨噬细胞浸润程度较高(图7)。
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图6 缺氧与免疫相关的预后模型与六种免疫细胞浸润程度的关系
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图7 高风险和低风险组不同免疫状态的分析 

结语

本研究基于13个缺氧和免疫相关基因构建预后特征,该预后特征有助于临床实践的个性化治疗。本文的亮点在于将缺氧和免疫两者联系起来提取特征建立模型预测肝癌病人的预后情况,得到了较好的预测效果且使用外部数据进行了验证,具有一定的创新性,值得我们学习。

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