一种经典酶的非经典功能

在生物体生长过程中,蛋白质的合成是必不可少的。氨酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthases, aaRSs是一类古老的酶类家族,其经典功能是将氨基酸结合在与其对应的tRNA上,为蛋白质的合成提供物质基础。aaRS家族成员除了人们所熟知的经典功能(canonical function)外,它们在进化过程中增添了许多全新的“非经典功能(noncanonical function)”。这些功能在人体生理及病理变化中发挥至关重要的作用。
近期,中山大学的孙力涛教授、周忠卫副教授以及中国医学科学院医学生物学研究所的张寒副研究员在Journal of Neurochemistry 发表了一篇名为“Aminoacyl-tRNA synthetases in Charcot-Marie-Tooth disease: a gain or a loss?”的综述。

该文重点阐述了aaRS家族成员的基因突变在腓骨肌萎缩症(又称Charcot-Marie-Tooth, CMT中的功能。CMT是一类最常见的遗传性周围神经系统疾病,本病以慢性进行性腓骨肌萎缩为主要临床特征,多数患者具有较为明确的家族史。多数CMT自然病程缓慢、不危及生命,但目前尚无有效的治疗方案。截至目前,已报道5种aaRS成员(GlyRS、TyrRS、AlaRS、HisRS及TrpRS)的基因突变与CMT的发生直接相关,是引起CMT的最大基因家族。

尽管一些CMT相关的aaRS基因突变表现为功能缺失
(loss of function),有趣的是,而近年来基于CMT患者、动物模型及蛋白结构解析的研究结果显示:某些CMT亚型并非由aaRS功能丢失所致,而是与aaRS基因突变所致的病理性功能获得(gain of function)密切相关,这也反映了CMT致病机理的复杂性。鉴于此,这篇综述对CMT相关的5种aaRS的功能及其致病特征进行了详尽地阐述,并重点聚焦于讨论CMT的复杂致病机理。
图1.aaRS相关CMT致病机制
在与CMT关联的五种氨酰tRNA合成酶中,丙氨酰tRNA合成酶(AlaRS)具有独特的功能。AlaRS是唯一可识别tRNA受体茎中单个G3:U70摆动碱基对的aaRS,它可作为合成酶的合成和校对活性的同一性元件。

接着,中山大学的孙力涛教授、美国Scripps研究所的Xiang-Lei Yang研究员以及中国医学科学院医学生物学研究所的张寒副研究员在RNA Biology杂志在线发表题为The uniqueness of AlaRS and its human disease connections的综述文章。该综述系统地讨论了AlaRS在生理和病理事件中的独特性,特别关注其在进化中获得的新功能。同时该综述还对AlaRS的功能扩展与C-Ala的关系以及AlaRS的功能障碍导致的神经退行性疾病进行了讨论。

作为一种经典的二类氨酰tRNA合成酶,AlaRS由四个结构域组成,包括N末端催化结构域,tRNA结合结构域,编辑结构域和C末端结构域(C-Ala),其中前两个结构域统称为氨基酰化结构域(图2)

图2.AlaRS的结构

AlaRS在aaRSs中是非常独特的一种二类酶,它并不是通过识别tRNA的反密码子区而是通过G3:U70碱基对识别tRNA的(图3);并且与大部分二类aaRSs(实现催化反应的前提是二聚化)相比,人源AlaRS的二聚化对于其氨酰化活性并不是必要的。由于AlaRS单一的识别机制,在进化过程中人源AlaRS还获得了一种错误识别的能力,人源AlaRS不仅识别G3:U70碱基对,还可以识别G4:U69碱基对,这可能解释了高等生物中蛋白质翻译调控的多样性,这些“错误”翻译的蛋白使其在面对复杂的环境中受益。
图3.AlaRS基于G3:U70碱基对识别tRNA

除了tRNA识别方式的独特性,AlaRS还具有编辑错误氨酰化氨基酸的机制,AlaRS的编辑活动以两种方式防止错误翻译:转移前编辑(第一个筛子,紫色盾牌)和转移后编辑(第二个筛子,棕色盾牌)(图4)。转移前编辑在转移到tRNA之前水解被错误激活的氨基酸或者类似物(例如AZE),而转移后编辑则水解错误氨酰化的tRNA以清除错误的aa(例如Ser)

图4. 通过AlaRS编辑不同的氨基酸

除此之外,在进化的过程中,其余19个aaRS已经附加了新的结构域或基序,以适应高等生物复杂的调控机制。AlaRS是唯一在人类进化过程中没有添加附加结构域的aaRS。研究发现其内部C-Ala结构域已发生结构上重组,其功能从促进tRNA结合转变为在人体内氨基酰化作用之外的新功能。

图5.AlaRS中C-Ala的结构

考虑到AlaRS功能的多样性,其功能障碍会导致病理表型就不足为奇了。迄今为止,在人和小鼠模型中,AlaRS主要与神经退行性疾病有关。

图6.AlaRS及其疾病联系
孙力涛课题组主要从事蛋白质翻译、翻译后修饰及相关疾病的分子机制研究,以及与氨酰tRNA合成酶相关的神经退行性疾病、病毒感染及免疫调控的研究。在Nature、Nat. Struct. Mol. Biol.、J. Am. Chem. Soc、Proc. Natl. Acad. Sci. USANat. Commun.等期刊发表论文十多篇。F1000 prime Associate Faculty成员,主要是对药物研发领域,包括小分子化合物、多肽、抗体、siRNA和疫苗等作出评价。热烈欢迎有志青年加入这个年轻、自由富有创造力的团队,具体情况参考下面网站:
http://phs.sysu.edu.cn/teacher/teacher01/1135676.htm
制版人:启萌之星

参考链接

[1]  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.15249
[2]  https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15476286.2020.1861803
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