Autophagy丨浙江大学王福俤教授团队在禽流感病毒H7N9防控领域获得重大突破

2020年8月19日, 浙江大学医学院王福俤教授联合浙江大学动物科学院周继勇团队在《Autophagy》(2019 IF:9.770)发表题为“HFE inhibits type I IFNs signaling by targeting the SQSTM1-mediated MAVS autophagic degradation”的研究论文。该成果揭示了HFE蛋白通过结合Cargo Receptor,促进溶酶体依赖自噬途径,从而降解MAVS,抑制抗病毒免疫反应。该成果为禽流感病毒的防治提供了重要科学依据.

DOI:10.1080/15548627.2020.1804683

Autophagy丨浙江大学王福俤教授团队在禽流感病毒H7N9防控领域获得重大突破

图片来源:Autophagy官网

 I 型干扰素通路是先天免疫的重要通路,对于调控免疫细胞功能,抑制病毒扩增起关键作用,其中RIG I/MAVS属于上游通路之一。RIG I类的胞内受体识别病毒RNA后,和定位于线粒体上的MAVS蛋白作用,招募TBK1进而激活干扰素调控因子IRF3和IRF7,后者入核激活一型干扰素转录。I 型干扰素通路上调表达ISGs,从而激活T细胞抗病毒活性以及抑制病毒在靶细胞的复制能力,以达到对抗病毒感染的效果。该新成果在铁代谢、HFE蛋白(经典铁过载/血色病蛋白)与MAVS蛋白间的调控机制有突破性发现。

为评估人体铁代谢状况与抗病毒免疫反应的相关性,研究人员比对了禽流感病毒H7N9感染前后的原代巨噬细胞和野生型小鼠的铁代谢基因表达谱。发现病毒感染显著下调铁代谢基因Hfe、Hjv以及Slc40a1转录水平,同时铁调素编码基因Hepcidin的转录水平显著上调。使用其它病毒感染模型后,确证了HFE转录水平被感染抑制,提示HFE在抗病毒免疫中的独特作用。研究人员进一步发现Hfe 敲除小鼠(Hfe KO)对H7N9感染抵抗,而在KO小鼠中,发现Ifnb1的mRNA和蛋白水平高于野生型对照,KO巨噬细胞中I型干扰素通路上游激酶TBK1以及下游Stat1磷酸化水平均高于野生型细胞。这些数据说明感染条件下KO小鼠的I型干扰素通路显著增强。通过不同的干扰素通路上游通路敲除鼠的排除实验,确认了Hfe通过RIG I-MAVS而不是cGAS-STING 通路调控I型干扰素。

遗传性血色病是一种以人体多器官严重铁蓄积为病理表现的遗传性疾病。遗传性血色病引发的铁蓄积会导致脏器受损,引发包括肝硬化、糖尿病、心脏病等多种并发症。遗传性血色病的分子病理机制是调控肝脏Hepcidin表达的信号通路分子和铁通道蛋白FPN出现基因突变,导致患者机体铁吸收和代谢紊乱,导致机体过量吸收膳食铁离子并沉积于肝脏、心脏和胰腺等重要脏器。HFE是经典的血色病基因,其突变引发患者铁过载的I型血色病。

深入机制研究探索发现HFE和MAVS蛋白有直接的相互作用。共表达实验发现,HFE影响MAVS蛋白的稳定性,并主要通过溶酶体途径降解MAVS。通过in silico study发现HFE蛋白存在保守序列可以和自噬标记物LC3B结合,并在显微镜下观察到HFE,、LC3B以及MAVS的共定位。而在自噬途径阻断的胚胎成纤维细胞(Atg5 KO or Atg7 KO MEF)中,并没有观察到共定位。还发现SQSTM1是HFE降解MAVS所必需的CargoReceptor,进一步明确了HFE在自噬通路中扮演的角色。这些发现提示,在RNA病毒感染下,HFE作为接头蛋白(Adaptor)介导溶酶体依赖的MAVS降解,从而抑制免疫反应。

尽管HFE作为经典血色病(铁过载)蛋白,Hfe KO小鼠表现为中度铁过载表型,但是研究人员发现铁代谢改变并不是HFE蛋白调控抗禽流感病毒的主要因素。低铁膳食喂养显著增强Hfe KO小鼠和野生型小鼠对病毒感染抵抗能力(图3)。尽管铁水平影响了小鼠抗病毒免疫,但是并不改变I型干扰素通路的激活水平。这些发现提示,HFE蛋白和铁代谢在抗禽流感病毒免疫上存在迥然不同的调控途径,HFE具有非铁依赖的免疫调节功能。

Autophagy丨浙江大学王福俤教授团队在禽流感病毒H7N9防控领域获得重大突破
HFE interaction with SQSTM1 facilitatesMAVS autophagic degradation.

图片来源:Autophagy官网

据悉,刘娟博士后、吴晓鹏博士后、王海龙博士生和魏家玙博士生为本文的共同第一作者;周继勇教授和王福俤教授为本文共同通讯作者。该成果受到现代农业产业技术体系建设专项资、国家重点研发计划以及国家自然科学基金等经费资助。

参考文献:Juan Liu , Xiaopeng Wu , Hailong Wang , Jiayu Wei , Qian Wu , Xingbo Wang , Yan Yan , Jun Cui , Junxia Min , Fudi Wang & Jiyong Zhou (2020): HFE inhibits type I IFNs signaling by targeting the SQSTM1-mediated MAVS autophagic degradation, Autophagy, DOI: 10.1080/15548627.2020.1804683.
来源:Autophagy

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