Cell观点文章 | 相分离:疾病基因突变解释中缺失的机理

撰文 | 奚望

人类蛋白的折叠有序性差异存在着巨大的跨度,其中约37%的蛋白是完全折叠的,5%是内在无序的。而剩余的58%则同时具备折叠结构域和内在无序区域(intrinsically disordered domains,IDRs)。许多的疾病基因在折叠区和IDR上都可能发生突变,例如著名的抑癌基因p53。虽然如此,当前大部分研究的注意力都放在了折叠区上,他们通过计算方法预测突变对蛋白折叠稳定性的影响,分析氢键、带电性、亲疏水性变化等等。然而这种思路并不适用于IDR的研究。根本上,这源于人们在概念上不了解IDR突变是通过什么样的机理致病。

为了精确预测IDR突变产生的影响,人们需要了解IDR到底具有什么生物功能。近期的一些研究提出IDR可以通过多价(multivalent)相互作用同其他IDR或者有序折叠的蛋白,乃至核苷酸结合,发生液-液相分离。许多的细胞器的形成,如核仁、转录复合物、应激颗粒、P体等等都被认为是由相分离介导的。同时,相分离形成的聚合物也在一系列生物过程中扮演重要作用,包括转录、剪切、翻译、突触活动乃至信号转导。

2020年12月23日,来自多伦多的研究者Julie D. Forman-Kay等在Cell发表观点文章 Phase separation as a missing mechanism for interpretation of disease mutations 讨论了IDR突变是如何影响相分离过程,并以自闭症(ASD)和癌症为例介绍了该机理对疾病遗传学研究的启发。


基于IDR在相分离中的重要作用,首先需要分辨出哪些IDR突变会对相分离产生影响。目前主要依赖实验验证或相应计算工具如PScore预测。相分离程度与聚合物个体浓度通常呈S型曲线关系,因而IDR突变可能通过改变S型曲线的位置,即相分离的阈值,来产生影响。同时,IDR突变也可能改变聚合物性质。例如,无义突变会导致多肽链翻译提前终止,从而影响IDR的潜在多价性,使得相分离发生的蛋白浓度阈值产生变化。错义突变可能会通过改变蛋白相互作用而使得聚合物的性质在液态和纤维态间转变。

作者发现,含IDR的致病基因在自闭症和癌症中的富集最为显著,因此选择这两种疾病作为案例讨论。作者认为,在多种细胞过程中,IDR突变导致的相分离变化都可能会产生影响,其中包括:


1)染色质调控。PRC1蛋白具有转录后修饰组蛋白尾的功能。自闭症相关基因AUS2突变引发的单倍体不足就有可能影响AUS2-PRC1聚合物的形成。同时,其他一些组蛋白修饰蛋白如EP300,KDM6B,KMT2A/C等的IDR区域也会发生相分离,因而受到IDR突变的干扰;

2) 转录。一组可能的ASD相关基因CDK13,CCNK,DYRK1A会和RNA Pol ll的CTD形成相分离,并将CTD磷酸化,从而影响转录延伸;

3) 剪切。IDR本身有较高的倾向发生可变剪切的,同时IDR突变也会影响剪切复合物的形成。例如会发生相分离的剪切因子HNRNPA2B1, RBM10, SFPQ等就曾被报道在癌症样本中发生突变;

4) 翻译。在神经元里,活性依赖的翻译过程涉及mRNA的包裹,神经颗粒的形成和向末端的运输。一个导致神经颗粒蛋白CAP-RIN1ASD截短的突变有可能会阻碍其相分离;

5) 突触组织。自闭症的潜在解释之一是激活性神经元与抑制性神经元的不平衡。自闭症相关蛋白SynGAP和PSD95形成的突触后聚合物具有很强的浓度依赖,因此这两个5. 基因的IDR突变就很可能改变了相分离的阈值浓度,从而引发疾病;

6) 受体激活与信号转导。例如跨膜受体NOTCH的相分离可能受到IDR突变影响。

通过以上的分析可以看出,以神经细胞为例,从启动子上的转录聚合物形成开始,转录、mRNA运输、翻译、突触信号传递乃至下游信号的产生都受到相分离的调控。因此,在研究致病基因时,IDR突变需要被纳入考量。其中有些突变自身就会产生剧烈影响,而有些突变的影响更为轻微,但会和其他的突变一起协同影响相分离的阈值浓度。当前的计算工具在预测突变后果时并没有关注到IDR带来的变化。因此对IDR和相分离做深入研究可能有助于进一步解释复杂疾病的机理。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.050


制版人:十一

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