Nature 特别关注:​常见心血管药物治疗或可引入肠道「好」细菌并阻止肠道菌群失调

背景介绍

 

近年来,调节肠道菌群来改善和维持健康也越来越受到人们的关注,其中,主要策略仍然是围绕饮食干预,以及通过益生菌和益生元来引入或促进对身体有益细菌的生长

 

人体的消化系统中存在的细菌数量远远多于我们体内的细胞数量,其中,肠道微生物约占人体总重量的 0.3%,而肠道微生物的基因数量更是人体宿主基因的 100 多倍。

 

这些正常肠道菌群 (共生菌) 对人类健康有着重要的影响,领域内科学家也对肠道菌群与健康的潜在关系越来越感兴趣。在早期的研究中,科学家们首先就肯定了肠道菌群组成与肥胖相关,同时,肥胖和肥胖相关的共患病与肠道菌群的改变明显相关,包括肠道菌群丰富度的降低和产丁酸盐细菌的比例丰度的降低等。然而,建立一个与肥胖相关的微生物群的综合蓝图仍然是有挑战性的

 

肥胖与我们熟知的「三高」(高血压,高血脂、高血糖)联系紧密,而他汀类药物是全世界最常被开出的、专门用于降血脂的处方药之一,该类药物通过促进低密度脂蛋白(LDL)的代谢和增加高密度脂蛋白(HDL-C)的浓度来降低血液中的胆固醇水平。此外,该药物还被认为可以缓解全身的炎症水平、改善左心室功能等作用。

 

然而,过去的研究并没有证据显示,这类药物是否会影响肠道里的细菌,也没有证据表明他汀类药物是否更加适用于肥胖者患者。另外,他汀类药物的使用是否会对肥胖个体的肠道菌群产生影响,以及此类药物是否有可能会通过肠道菌群发挥药效呢?

 

为了回答上述疑问,2020 年 5 月 6 日,比利时 VIB-KU Leuven 微生物学中心 Jeroen Raes 团队和法国 INSERM 研究中心 Karine Clément 团队在国际顶级期刊 Nature 杂志上发表了题为 Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis 的研究论文。该研究通过对来自近千名志愿者的肠道菌群数据进行了系统分析,结果表明, 他汀类药物的治疗是影响肠道微生物组多样性的关键相关变量

 

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图片来源:Nature

 

2011 年,Jeroen Raes 及同事就在 Nature 发文率先提出了「肠型」的概念。肠型是基于人体内存在的肠道微生物组成进行划分的,通过在肠道中占优势地位的微生物种类进行定义并提出了 4 种肠型拟杆菌 1 型(Bact1)、拟杆菌 2 型(Bact2)、瘤胃球菌型(Rum)和普氏菌型(Prev)。

  

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图片来源:Nature

 

更加深入的研究发现,不同肠型与人体的健康、疾病状态有着紧密的联系,其中,以拟杆菌占比较高的 Bact2 肠型个体中,肠道微生物的基因丰度及微生物总量都要低于其他肠型,并且与肠道炎症密切相关。在炎症性肠病患者中,超过 3/4 患者的肠型属于 Bact2 型,而在没有炎症性肠病的人群中,属于 Bact2 型的人不到 15%

 

主要内容

 

在本次最新的研究中,Raes 教授领导的团队首先对纳入对人群展开了调查研究,通过他们的粪便样本分析其肠道菌群,同时参考个人的身体质量指数(BMI,超过 30 被认为是肥胖)进行了关联分析。

 

分析结果发现,尽管四种肠型在不同 BMI 的人群中均有分布,但 Bact2 型在 BMI 高的肥胖人群中占比更高:在肥胖症患者中占比高达 17.7%,而在瘦人和一般超重人群中的占比低于 4%,即 BMI 指数与 Bac2 肠型呈正相关。

 

同时,Bac2 肠型个体对微生物总量及丰度较低,而炎症反应标志物(高敏感度 C - 反应蛋白(hsCRP))的水平却显著高于其他肠型。因此,通过这些分析,作者为 Bact2 肠型与炎症相关的观点再次提供了有力的证据,并提示这一肠型可能与菌群失调相关,被认为是一种潜在的菌群失调肠型

 

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图片来源:Nature

 

在接下来进一步的分析中,作者探究了他汀类药物治疗对肠道菌群的影响。令人兴奋的是,是否服用「他汀类」药物可以显著影响肥胖者的肠道菌群组成。与未服用他汀类药物的个体不同,服用他汀类药物的个体中 Bac2 肠型的比例显著降低,这一趋势在肥胖个体中更为明显。总体来说,服用他汀类药物的个体中 Bact2 肠型比例不再随着 BMI 的增加而显著增加(Bnomial logistic regression, relative risk = 1.03, P = 0.60)

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图片来源:Nature

 

综合上述发现,研究人员提出了他汀类药物 - 肠道菌群 - 肥胖的相互影响的模型。首先,他汀类药物通过直接或间接调节肠道菌群来消弱微生物对炎症和代谢性肥胖合并症的贡献;另外,他汀类药物本身的抗炎作用可以减轻宿主与肠道中微生物的相互作用,进而诱导菌群向与炎症无关的肠型发展。

 

通讯作者 Raes 教授提到:「他汀类药物对肠道菌群的潜在有益影响为疾病治疗开辟了新的前景,我们的结果也为开发新型的肠道菌群调节药物开辟了广阔的可能性。」尽管如此,作者也谨慎地表示,是否可以把他汀类药物用作潜在的微生物组调节疗法应用于临床,还需更加深入的研究,比如随机临床试验等。

 

特别关注

 

该研究成果发表之后,同期 Nature 杂志还发表了相关的评论文章。评论文章作者 Peter Libby 首先肯定了这项研究的意义,同时也表示该研究中提到的有关他汀类药物与肠道菌群关系及临床应用等科学问题十分有趣

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图片来源:Nature

 

Peter 还是提到,这些新发现的结论仍需更加深入的研究去证实,尤其是在因果关系的推断上;另外,是否将该研究结论应用于临床药物指导也需要谨慎对待,应用于临床之前,大型的临床试验验证仍然需要。

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参考文献:

1. Vieira-Silva, S. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2269-x (2020).

2. Peter Libby,https://doi.org/10.1038/d41586-020-01281-0.

3. Vandeputte, D. et al. Quantitative microbiome profiling links gut community variation to microbial load. Nature 551, 507–511 (2017).

4. Vieira-Silva, S. et al. Quantitative microbiome profiling disentangles inflammation- and bile duct obstruction-associated microbiota alterations across PSC/IBD diagnoses. Nat. Microbiol. 4, 1826–1831 (2019).

5. Le Chatelier, E. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 500, 541–546 (2013).

6. Karlsson, F. H. et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat. Commun. 3, 1245 (2012).

7. Arumugam, M. et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 473, 174–180 (2011)

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