【热点追踪】自噬风云人物榜(日本篇)

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熟悉一个陌生领域最快的方法基本就是了解一下该领域最顶尖大牛的研究工作。笔者当年还是大三学生的时候,为了应付《细胞生物学》课堂作业,大致浏览了一下近期CNS上的论文,一篇配图精美的自噬综述一下子吸引了我的眼球,自此结下了与自噬近10年的不解之缘。而那篇综述正是出自《Autophagy》杂志主编Daniel Klionsky教授之手。

随着CRISPR摘得2020年度的诺贝尔化学奖,2016年遗传学家Eric S. Lander在《Cell》撰写的CRISPR英雄榜再度在学术圈走红。与CRISPR类似,这些年自噬的热度也与日俱增,越来越多的科研汪开始涉足其中,而了解那些如雷贯耳的自噬风云人物则是大家的入门必修课

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Yoshinori Ohsumi(大隅良典)

来自东京工业大学Yoshinori Ohsumi教授凭借其在自噬领域奠基性的工作独自摘得2016年的诺贝尔生理学或医学奖。虽然自上世纪60年代起,就有科学家在大鼠的肝脏中观察到自噬现象,但是也仅仅停留在形态学观察阶段而已。此后近30年自噬研究几乎停滞不前。

直到Yoshinori Ohsumi教授横空出世,开始利用酵母展开自噬研究。Yoshinori Ohsumi教授鉴定并解析了一系列自噬基因,几乎凭借一己之力将自噬研究带入了分子生物学时代。

Yoshinori Ohsumi教授在接受《JCB》杂志专访的时候曾经提到,他开始利用酵母展开研究完全是偶然。Yoshinori Ohsumi教授读研究生的时候跟着Kazutomo Imahori博士研究大肠杆菌中的蛋白合成,研究方向偏冷不说,也没啥突出成果,毕业即失业,在日本根本找不到职位,只能在导师的介绍下去美国的洛克菲勒大学Gerald Edelman博士实验室读博后。

估计当时找博后也不顺利,Edelman实验室主要利用哺乳动物系统研究发育生物学,跟Yoshinori Ohsumi教授的研究生研究方向相差了十万八千里,结果可想而知。Yoshinori Ohsumi教授后来声称那段时光是他一生中最难熬的日子。在快两年的时间里,研究毫无进展,眼看就要卷铺盖回日本了,兴许是幸运女神的眷顾,实验室里来了一位做酵母的博后Mike Jazwinski。自从跟着Mike开始研究酵母后,Yoshinori Ohsumi教授如同打通了任督二脉,从此迎来了了开挂的科研生涯。如此说来,Yoshinori Ohsumi教授获得诺贝尔生理学或医学奖的时候真应该好好感谢一下Mike同学。

值得一提的是,Yoshinori Ohsumi教授鉴定自噬基因的里程碑式的论文发表在《FEBS Letters》上。单纯从影响因子看,都够不上国内很多高校的博士毕业要求。而Yoshinori Ohsumi教授奠基性的工作也为后来者进入自噬领域打开了大门。

在Yoshinori Ohsumi教授的研究之前,自噬研究绝对是冷门中的冷门,一年可检索到的发文量不超过10篇。而时至今日,自噬研究相关论文逐年递增,堪称热门中的热门。

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图1 Yoshinori Ohsumi

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Noboru Mizushima(水岛昇)

Yoshinori Ohsumi教授不仅自身研究卓越,还培养了一大批杰出的自噬研究大家,堪称自噬领域的教父。Yoshinori Ohsumi教授的众多弟子中,东京大学的Noboru Mizushima教授即是其中的佼佼者。

据传,Yoshinori Ohsumi教授鉴定了大批自噬基因后,对它们的功能研究很长时间都没有大的起色,直到Noboru Mizushima教授加入其实验室。Noboru Mizushima教授凭借扎实的生化功底发现了自噬过程中第一个类泛素化修饰系统。

Noboru Mizushima教授是医生出身。据他自己描述,在行医过程中,面对疑难病症常常感到无能为力,他最终决定投身于基础研究中,希望从研究中为人类疾病的治疗找到突破口。可是,到底应该选择什么样的研究方向则一时下不了决心。直到Noboru Mizushima教授在日本的生物化学杂志上看到了Yoshinori Ohsumi教授在酵母中研究自噬的论文,遂决定加入Yoshinori Ohsumi教授实验室投身于自噬研究中。

Yoshinori Ohsumi教授和Noboru Mizushima教授这对师徒,可谓师生合作的典范。没有Yoshinori Ohsumi教授,Noboru Mizushima教授很可能选择某个成熟的研究领域,即使有所成就也不太可能是泰山北斗级别的人物;而没有Noboru Mizushima教授,Yoshinori Ohsumi教授的自噬研究可能还要在黑暗中摸索更长的时间。

建立独立实验室后,Noboru Mizushima教授率先在哺乳动物系统中开展自噬研究。现在全世界广泛使用的自噬基因工具鼠很大一部分都来自于Noboru Mizushima教授的实验室。作为在哺乳动物系统研究自噬的一枚萌新,笔者可以说是读Noboru Mizushima教授的论文长大的。

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图2 Noboru Mizushima

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Tamotsu Yoshimori(吉森堡)

来自大阪大学的Tamotsu Yoshimori教授则是Yoshinori Ohsumi教授培养的另一名在自噬领域成就杰出的高徒。

自噬研究广泛采用的自噬体标记分子LC3即由Tamotsu Yoshimori教授克隆。该项工作虽然没有发表于CNS,却一直雄踞自噬领域研究论文引用率榜首的位置。可见,一流的研究工作即使没有发表于顶级期刊,也一样会在领域内引起大家的关注和认可。同时,Tamotsu Yoshimori教授还建立了检测哺乳动物中自噬水平的方法,即LC3-I到LC3-II的转化,如今该方法已经成为检测自噬水平最为普遍的方法之一。

Tamotsu Yoshimori教授对于自噬起始信号也有不少开创性的研究,率先在哺乳动物系统阐明了III型PI3K在自噬起始过程中的调控作用。时至今日,Tamotsu Yoshimori教授仍不时有相关的研究发表出来。

此外,Tamotsu Yoshimori教授也是异体自噬(xenophagy)的研究先驱属于最早发现自噬在先天免疫中发挥重要作用的学者之一。多说一句,Tamotsu Yoshimori教授非常喜欢小黄鸭,在其实验室主页上就有一只超萌的小黄鸭。Tamotsu Yoshimori当选为《JCS》杂志编委的时候,《JCS》杂志也特地在当期的封面上放了一只小黄鸭。

与Noboru Mizushima教授不同,在Yoshinori Ohsumi教授实验室读博后的时候,Tamotsu Yoshimori教授并没有大放异彩,反而在建立独立实验室后,开始不断做出里程碑级别的研究成果。

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图3 Tamotsu Yoshimori

以上三位自噬领域泰山北斗级别的日本科学家与中国自噬领域的交往极为密切。2017年第一届中国自噬大会,Yoshinori Ohsumi教授是特邀主题报告人。2019年第二届中国自噬大会,Noboru Mizushima教授则是特邀主题报告人。笔者推测,2021年第三届中国自噬大会,Tamotsu Yoshimori教授很有可能是第三位特邀主题报告人。至于猜测正确与否,很快就会有答案,大家敬请拭目以待。

主要参考文献

[1].Tsukada, M., and Ohsumi, Y. (1993). Isolation and Characterization of Autophagy-Defective Mutants of Saccharomyces-Cerevisiae. FEBS Lett 333, 169-174.

[2].Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M., and Ohsumi, Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395, 395-398.

[3].Kabeya, Y., Mizushima, N., Uero, T., Yamamoto, A., Kirisako, T., Noda, T., Kominami, E., Ohsumi, Y., and Yoshimori, T. (2000). LC3, a mammalian homologue of yeast Apg8p, is localized in autophagosome membranes after processing. EMBO J 19, 5720-5728.

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