颠覆认知!黄波团队发现 T 细胞生长因子 IL-2 却能促进 T 细胞耗竭!

白介素 - 2(IL-2)在 1976 年首次被报道,几十年来,IL-2 一直被认为是促进 T 细胞增殖和分化的关键分子,因此也被称作 T 细胞生长因子。

IL-2 治疗是第一个被证明有效的免疫疗法。1984 年 11 月,一名转移性黑素瘤的患者接受重组 IL-2 输注,几个月后,肿瘤完全消失 (1)。然而,最新的一项研究发现,IL-2 还具有「阴阳两面」!

2021 年 1 月 11 日,中国医学科学院北京协和医学院黄波教授团队在 Nature Immunology 上在线发表了题为 IL-2 regulates tumor-reactive CD8+ T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor 的研究成果 (2)

这项研究发现肿瘤微环境中的 IL-2 可诱导 CD8+ T 细胞耗竭,进而抑制抗肿瘤免疫反应

 

颠覆认知!黄波团队发现 T 细胞生长因子 IL-2 却能促进 T 细胞耗竭!图片来源:Nature Immunology

 

研究内容

意外的发现:肿瘤微环境中 IL-2 促进 CD8+ T 细胞耗竭

起初,作者希望研究缺乏 IL-2 信号是否会导致肿瘤浸润性 T 细胞进入耗竭状态。但是令人意外的是,TCGA 数据库分析发现,IL-2 表达与多种肿瘤中 T 细胞耗竭相关基因高度正相关

这些结果暗示 IL-2 信号传导可能促进 T 细胞耗竭,这促使作者进一步地研究了 IL-2 对体内肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)耗竭的影响

 

颠覆认知!黄波团队发现 T 细胞生长因子 IL-2 却能促进 T 细胞耗竭!

图片来源:Nature Immunology

耗竭的 CD8+ T 细胞通常会表达多个抑制性受体(IR,如 PD-1、CD39、TIM-3、LAG-3 和 TIGIT),并减少效应细胞因子(如 IFN-γ、TNF)和穿孔素 / 颗粒酶 B(PFR / GrB)的释放。小鼠模型实验发现,给予 IL-2 可以增强 CD8+T 细胞的耗竭,而阻断 IL-2 信号则可以抑制 CD8+T 细胞耗竭的发生

  

颠覆认知!黄波团队发现 T 细胞生长因子 IL-2 却能促进 T 细胞耗竭!

图片来源:Nature Immunology

机制研究:IL-2 如何介导 CD8+ T 细胞耗竭的发生?

之前的研究表明,IL-2 与 IL-2R 的结合导致 JAK1 和 JAK3 的募集和激活,从而进一步激活 STAT1、STAT3、STAT5、PI3K 和 MAPK 信号从而发挥效应功能。作者使用了多种抑制剂来抑制这些信号通路,发现只有 STAT5 抑制剂能显著消除 IL-2 上调抑制性受体表达的作用

进一步地,IL-2 可通过激活 STAT5 来上调 CD8+ T 细胞中色氨酸羟化酶 1(TPH1)的表达,并伴有 TPH1 催化产物 5 - 羟基色氨酸(5-HTP)水平的升高。敲低 TPH1 可抑制 CD8+ T 细胞的耗竭,而在培养基中添加 5-HTP 可促进 CD8+ T 细胞耗竭的发生。

这些结果表明 IL-2 信号通过 STAT5-TPH1 通路促进 5-HTP 产生,导致 CD8+ T 细胞耗竭的发生

 

颠覆认知!黄波团队发现 T 细胞生长因子 IL-2 却能促进 T 细胞耗竭!

图片来源:Nature Immunology

接下来,作者研究了 5-HTP 是如何引起 CD8+ T 细胞耗竭的?


芳香烃碳氢化合物受体(AhR)是一种重要的胞质转录因子,先前的研究表明 5-HTP 可结合 AhR,并促进 AhR 入核发挥功能。

在 IL-2 处理的 CD8+ T 细胞中可观察到 AhR 核转位的发生,抑制 AhR 可逆转 IL-2 诱导的 T 细胞耗竭。进一步的实验证实,5-HTP 激活的 AhR 可与多种抑制性受体基因的启动子结合,进而促进其表达。

这些结果表明,IL-2 信号诱导产生的 5-HTP 能够激活 AhR,后者直接调节 CD8+ T 细胞耗竭的发生。这一机制在小鼠模型和临床样本中也得到了证实。

 

颠覆认知!黄波团队发现 T 细胞生长因子 IL-2 却能促进 T 细胞耗竭!

图片来源:Nature Immunology

 

追根溯源:肿瘤微环境中 IL-2 从何而来?

接下来,作者研究了肿瘤微环境中 IL-2 的细胞来源。首先,作者发现肿瘤细胞不会表达 IL-2,流式细胞术分析发现,肿瘤微环境中 IL-2 主要由 T 细胞表达

在进一步的研究中,作者发现在 MC38 肿瘤的早期阶段(4×4 mm),IL-2 主要由 CD8+ T 细胞表达,而在后期阶段(8×8 mm),CD4+T 细胞成为 IL-2 的主要来源。

颠覆认知!黄波团队发现 T 细胞生长因子 IL-2 却能促进 T 细胞耗竭!

图片来源:Nature Immunology

与此一致的是,瘤内注射 IL-2 增加了 MC38 小肿瘤中 CD3+ T 和 CD8+ T 细胞的数量,但对耗竭型 CD8+ T 细胞没有影响。相反,在大肿瘤中注射 IL-2 可减少中 CD8+ T 细胞总数,但增加耗竭型 T 细胞数量。去除 MC38 大肿瘤(8×8 mm)中的 CD4 + T 细胞可减轻 CD8 + T 细胞的耗竭。

 

颠覆认知!黄波团队发现 T 细胞生长因子 IL-2 却能促进 T 细胞耗竭!

图片来源:Nature Immunology

 这些结果表明,伴随肿瘤的发展,CD4+ T 细胞可能通过释放 IL-2 介导 CD8+ T 细胞的耗竭的发生

 

研究总结

IL-2 是免疫学研究领域的核心细胞因子,其为 T 细胞增殖、生长提供关键信号。但在本研究中,作者发现 IL-2 还可介导 CD8+ T 细胞耗竭的发生。

机制上,肿瘤微环境中 CD4+ T 细胞分泌的 IL-2 能够激活 CD8+ T 细胞中的 STAT5,进而诱导 CD8+ T 细胞中色氨酸羟化酶 1(TPH1)的表达,TPH1 可催化色氨酸生成 5 - 羟色氨酸(5HTP),而 5-HTP 结合芳香烃碳氢化合物受体(AhR),促进 AhR 入核,并直接上调免疫抑制性受体(IR,如 PD-1、 TIM3、 LAG3、CD39 等)的表达,从而诱导 T 细胞耗竭的发生。

这一分子机制不仅存在于小鼠肿瘤模型中,在癌症患者中也得到了验证

 

颠覆认知!黄波团队发现 T 细胞生长因子 IL-2 却能促进 T 细胞耗竭!

图片来源:小柯生命(3)

在审稿环节中,审稿人提出了一个非常重要的问题:「业内普遍认为 IL-2 是促进 T 细胞生长的因子,为什么此项研究却提出 IL-2 导致 T 细胞衰竭呢?」

本文的第一作者、中国医学科学院基础医学研究所副研究员刘玉英表示:「我们发现,在肿瘤早期,阻断 IL-2 信号,能促进肿瘤生长,这提示早期 IL-2 信号发挥抗肿瘤的作用但是在肿瘤中晚期,阻断 IL-2 信号,则能抑制肿瘤生长,这又提示 IL-2 有抑制性功能。」

「这项研究工作回答了肿瘤免疫非常核心的基本问题,不仅对当前的肿瘤免疫治疗具有指导意义,而且还有助于发展新的肿瘤免疫疗法。」本文的通讯作者黄波教授表示。

据悉,该研究得到了国家自然科学基金基础科学项目和中国医学科学院医学与健康科技创新工程的资助。

 

延伸阅读

IL-2 信号诱导 CD8+ T 细胞耗竭的发现虽然有些在意料之外,但也在情理之中。许多细胞因子相互之间甚至在自身调节环路中都发挥相反的作用

例如,IFN-γ 在促进抗肿瘤免疫反应中有着至关重要的作用,但已有大量的研究证实,IFN-γ 也可以通过上调多种免疫抑制分子(如 PD-L1)的表达来抑制抗肿瘤反应(4)

颠覆认知!黄波团队发现 T 细胞生长因子 IL-2 却能促进 T 细胞耗竭!

图片来源:Cell Reports

这可能就是在长期的进化过程中形成的防止免疫反应过度活化的负反馈调控机制吧~(再次感叹大自然的精妙)

 

本周推荐:

三句话读懂一篇 CNS,NEJM 报道首次发现癌症母婴传播;基因治疗屡获突破;绘制哺乳动物祖先的基因图谱...

感染新冠后肿瘤自愈,原来这不是第一次了!大自然的「免疫疗法」到底有多神奇?

医生师兄妹结为夫妇后,连发 150 篇论文,一个月开发 20 种新冠疫苗,身价飙升 300 亿

颜宁团队 2021 首秀 + 2020 年度文章赏析,看大牛如何玩转结构生物学!

Cell 重磅:肥胖不但拉低颜值,而且抑制免疫细胞、促进癌细胞生长

砷剂疗法的前世今生:「吃最毒的药,治最难的病」,「砒霜」抗癌再登 Cell 子刊

参考资料:
1. S. A. Rosenberg, IL-2: the first effective immunotherapy for human cancer. J Immunol 192, 5451-5458 (2014).
2. Y. Liu et al., IL-2 regulates tumor-reactive CD8+ T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor. Nature Immunology,  (2021).
3. 小柯生命
4. A. Garcia-Diaz et al., Interferon Receptor Signaling Pathways Regulating PD-L1 and PD-L2 Expression. Cell Rep 19, 1189-1201 (2017).
题图来源:站酷海洛 Plus

征稿

传播有价值的学术报道,解读有深度的学术文章

好文不怕贵,舍得给稿费

微信:biosyj      投稿邮箱:biosmart@dxy.cn

可为课题组代发研究宣传,招聘启事等

颠覆认知!黄波团队发现 T 细胞生长因子 IL-2 却能促进 T 细胞耗竭!
颠覆认知!黄波团队发现 T 细胞生长因子 IL-2 却能促进 T 细胞耗竭!-医学科研网
「好文」,点个好看再走吧!
颠覆认知!黄波团队发现 T 细胞生长因子 IL-2 却能促进 T 细胞耗竭!

生物医学科研方法

两高危!两中危!此出版社旗下所有SCI被中科院拉入黑名单!

2021-1-14 6:35:10

生物医学科研方法

NCB:清华江鹏课题组发文报道T细胞感知微环境天冬酰胺的分子机制和功能

2021-1-14 6:45:45