NCB:清华江鹏课题组发文报道T细胞感知微环境天冬酰胺的分子机制和功能

微环境中某些营养或代谢物质的存在会影响到免疫细胞的效应功能。该课题组近期的一项研究发现,p53 缺陷细胞内高水平的天冬酰胺合成可直接抑制 LKB1-AMPK 信号通路活性,进而促进了细胞的增殖和存活(Deng et al. Nature Communications, 2020)。天冬酰胺作为一种终端代谢物被肿瘤细胞大量释放到细胞外。但是,微环境中的天冬酰胺是否具有生理或病理功能,对此却鲜有报道

2021 年 1 月 9 日,清华大学生命学院江鹏课题组在《自然 - 细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志以 Article 的形式发表了题为「天冬酰胺通过提高 TCR 信号通路活性促进 CD8+ T 细胞的激活和抗肿瘤效应」( Asparagine enhances LCK signaling to potentiate CD8+ T cell activation and anti-tumour responses)的研究论文。

本项研究工作揭示了天冬酰胺作为信号分子促进了 TCR 信号转导,从而参与 T 细胞的激活以及适应性免疫的调控过程;同时也揭示了 LCK 是 T 细胞内天然的天冬酰胺感受器,为深入理解微环境中天冬酰胺的功能提供了可能的研究方向。

研究人员发现,增加环境中天冬酰胺的水平可显著提高 CD8+ T 细胞的激活,增殖和对细菌感染的免疫应答能力以及肿瘤杀伤能力。反之,如果利用限制性饮食,天冬酰胺酶处理或敲低天冬酰胺转运蛋白 SLC1A5 的表达来限制天冬酰胺的摄入,则会明显抑制 T 细胞的活性和免疫效应功能。

为了弄清楚天冬酰胺如何影响到 CD8+ T 细胞的激活和免疫效应能力,研究人员进行了深入的体内、体外分子机制研究。虽然天冬酰胺可以通过增加 T 细胞的激活能力而引起细胞内代谢的重组,但其本身几乎并不会直接参与代谢反应过程。令人意外的是,微环境中天冬酰胺水平的变化可被 TCR 信号通路中的激酶 LCK 所感知。天冬酰胺通过与 LCK 直接结合而增强了后者的激酶活性及其下游信号的传递。 

本项研究得到了《自然 - 细胞生物学》杂志的亮点推荐,同期附有「News and Views」的专家评论。

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图 1. LCK 感知天冬酰胺增强 T 细胞的激活(引自 Jana L. Raynor and Hongbo Chi,Nature Cell Biology,2021)。

清华大学生命学院 2015 级博士生吴珺和李根为本文的共同第一作者。清华大学生命学院江鹏研究员为论文通讯作者。本项工作得到了清华大学医学院董忠军教授课题组的大力帮助。特别感谢学院在本论文修稿过程中给予的支持和帮助。该项研究得到了清华 - 北大生命科学联合中心(CLS),科技部和国家自然科学基金委经费的支持。

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论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41556-020-00615-4

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