​Genome Biol:李虹、李亦学等合作破译胰腺癌肝转移的分子特征

2021 年 1 月 4 日,国际期刊 Genome Biology 在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所李虹、李亦学研究组与上海交通大学附属仁济医院孙勇伟主任薛婧研究员王理伟主任张志刚研究员团队合作的研究成果 Integrated genomic and transcriptomic analysis reveals unique characteristics of hepatic metastases and pro-metastatic role of complement C1q in pancreatic ductal adenocarcinoma

胰腺癌恶性程度很高,5 年生存率极低,号称「癌症之王」。80% 的胰腺癌患者最终死于肿瘤转移。目前,临床上美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network ,简称 NCCN)指南不推荐对转移性胰腺癌患者进行手术治疗,而化疗效果非常有限,中位生存期仅为 6.9 个月。这使得胰腺癌诊治相关研究陷入了僵局。

目前对胰腺癌转移的研究大多基于细胞系、小鼠模型、穿刺样本或尸检样本。这些样本虽然极大帮助我们发掘胰腺癌转移的分子机制,但提供的信息有限,特别是在转移灶转录组特征的解析上。

肝转移性胰腺癌占所有胰腺癌的一半以上。上海交通大学医学院附属仁济医院(简称:仁济医院)胆胰外科孙勇伟主任团队的前期临床实践证实,对于高度选择的、原发肿瘤位于胰体尾的肝寡转移胰腺癌患者,原发灶与转移灶同期手术可使患者的生存获益明显,中位生存期可达 16.8 个月。


基于这些临床实践,孙勇伟主任团队,中国科学院上海营养与健康研究所李虹、李亦学研究员团队,仁济医院薛婧研究员,肿瘤科王理伟主任团队以及张志刚研究员团队合作,利用外显子组以及转录组测序技术对前期获得的、宝贵的未经术前治疗的配对胰腺癌原发灶和肝寡转移灶手术切除标本进行分子特征的解析

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图一、胰腺癌配对原发灶以及肝寡转移的分子图谱研究
揭示转移灶独特的分子特征以及 C1q 促进胰腺癌转移的作用

研究人员破译了胰腺癌肝转移灶与原发灶的异质性,证实了胰腺癌的转移是一个多阶段多步骤的过程。肿瘤细胞与肿瘤的微环境相互作用、相互适应促进了胰腺癌细胞在肝脏中的定植生长。

早期阶段,胰腺癌细胞内中 KRAS 的突变,3p21.1 拷贝数的删失以及 EMT 的激活促进了肿瘤细胞从原发灶的散播。然而在血液循环及远处定植后其最主要的任务变成了如何生存下来,如何进一步的生长增殖,成为一个 「合格」 的定植灶。

定植肝脏后,播散的肿瘤细胞重获上皮表型,同时其能量代谢得以重塑获得更强的氧化磷酸化,磷酸戊糖通路及有氧糖酵解,这些都为肿瘤细胞的定植生长提供了必要的基础。这种原发灶「高侵袭」转移灶「高增殖」的特性可能为临床同期手术获益的理论基础

肿瘤微环境在转移中同样发挥了重要的作用。原发灶及转移灶间质中显著表达的 M2 型巨噬细胞来源的经典补体 C1q 在体外实验中也被证实可以促进胰腺癌细胞的侵袭转移。转移灶相比原发灶富含 CD8 阳性的 T 细胞,这提示了肝转移胰腺癌免疫治疗的可能性

研究工作得到国家自然科学金、上海高水平地方高校创新团队、中科院青年创新促进会等项目支持。仁济医院胆胰外科杨建宇医生,中科院上海营养与健康研究所林平博士以及仁济医院胆胰外科杨敏威医生为论文共同第一作者。

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论文链接:

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02222-w

文章来源:  中国科学院上海营养与健康研究所

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