徐天乐团队揭示恐惧记忆消退后重现的关键神经机制

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恐惧是生物体遇到直接的、迫近的或可预见的危险或威胁时做出的防御性行为反应。恐惧记忆根植于大脑之中,是生物体适应复杂生存环境的保护性机制之一【1】。然而,过度的、不合理的恐惧记忆对机体却是极其有害的,是导致抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍等重大情感和精神障碍的首要因素【2】。现有的恐惧记忆消退策略是从认知层面减低恐惧情绪,是当前相关神经精神疾病治疗的主要治疗手段,然而这种方法并不能完全消除恐惧记忆【3】。在特定条件下,已消退的恐惧反应还会再次出现,该现象被称为恐惧记忆重现(简称恐惧重现)【4】。恐惧记忆重现使得负性情绪迁延不愈,从而进一步滋生绝望情绪甚至引起重度抑郁乃至自杀。因此,恐惧记忆消退后重现的神经生物学机制,尤其是恐惧记忆消退-重现转换的神经环路和分子机制,是脑认知和脑疾病研究前沿的重大“痛点”问题。

徐天乐团队揭示恐惧记忆消退后重现的关键神经机制
近日,上海交通大学医学院徐天乐团队在National Science Review在线发表了一篇题为Input associativity underlies fear memory renewal(恐惧记忆重现的突触输入联合性机制)的研究论文。该研究综合运用动物行为学、电生理、光遗传学、神经环路示踪、记忆痕迹细胞标记等多种技术手段,围绕情感信息处理的神经中枢——外侧杏仁核(lateral amygdala, LA)【5】,解析了恐惧记忆消退后重现的神经生物学机制。研究结果揭示了恐惧记忆消退-重现转换的场景依赖性以及感觉输入联合性的突触整合规律,为解析脑认知原理提供了新思路,同时为制定针对抑郁症、焦虑症等神经精神疾病的新型干预策略提供了科学依据。
研究人员利用经典的小鼠声音-电击偶联恐惧记忆模型,运用新近建立的基于神经活性细胞群靶向重组技术(targeted recombination in active populations, TRAP)的记忆痕迹细胞标记方法【6】,系统研究了外侧杏仁核(LA)与恐惧记忆获取、消退和重现相关细胞集群神经活动的动态变化规律,首次发现恐惧重现伴随LA恐惧记忆神经元的再激活。为深入解析恐惧重现的神经环路机制,研究人员利用逆向和正向神经环路示踪技术【7,8】,发现LA神经元在单细胞水平同时接收分别来自听皮层(auditory cortex, ACx)和腹侧海马(ventral hippocampus, vHPC)的谷氨酸能神经突触传入(见图1)
徐天乐团队揭示恐惧记忆消退后重现的关键神经机制
图1. 恐惧记忆重现的神经传入突触联合性机制。
结合光遗传学和离体脑片电生理记录技术,他们进一步发现伴随恐惧记忆重现,这两种不同上游神经传入的突触效能都呈现出增强效应。另一方面,在整体行为学水平上,特异性地失活任一条(即ACx à LA或者vHPC à LA)神经传入均能阻断恐惧记忆重现,并消除另一条神经传入伴随恐惧重现发生的突触适应性改变。有意思的是,当研究人员用光遗传学激活ACx à LA和vHPC à LA两条神经传入分别模拟恐惧重现依赖的声音线索和场景信息,他们在小鼠中观察到恐惧记忆重现的行为学表现,成功实现了恐惧记忆重现的人工操纵与“植入”。
该研究为系统阐释恐惧重现的神经生物学机制提供了全新视角,为加深理解突触可塑性基本特征及其行为学意义提供了理论依据。同时也为认识情感障碍性脑疾病尤其是难治性(易复发)抑郁症和焦虑症等疾病的病理机制提供了新线索。
据悉,上海交通大学医学院徐天乐教授课题组李伟广研究员、博士后吴延娇和博士研究生谷雪为该论文的共同第一作者。李伟广研究员和徐天乐教授为该论文的共同通讯作者。
徐天乐教授课题组长期致力于神经系统中离子通道的功能调控和机理解析研究,近年来逐步拓展到行为的神经环路基础研究领域,以感觉和记忆为代表,开展从分子、细胞、突触和神经环路到整体行为学等多层次的整合生物学研究,取得系列成果,在National Science Review, Neuron, Nature Communications, Science Advances, eLife, Cell Reports等国际著名期刊多次发表论文。本项研究是该团队在记忆原理解析方面迈出的重要一步。
据了解,脑科学是上海交通大学医学院的优势学科之一。近年来,医学院以国家脑科学发展战略为指导,结合学校优质的临床资源和医-药-理-工-信等多学科交叉集成之优势和特色,提出建设“以疾病为导向的脑科学交叉集成平台”的脑科学研究计划。医学院基于在脑科学相关的神经内科、神经外科、功能神经外科、发育行为儿科、精神卫生、眼耳鼻咽喉及麻醉科以及神经生物学、药理学、解剖学与生理学等学科的深厚基础底蕴和学科交叉的潜力,积极组建脑科学创新团队和建设脑科学研究中心,筹建脑科学与医学创新研究院,聚焦“脑认知原理解析及认知障碍相关疾病机理”总体研究方向,依托医学院具有深厚优势的基础-临床合作新模式,结合相关附属医院“发育脑、精神脑和退变脑”人群的资源优势,围绕重大神经精神疾病认知障碍在突触和神经环路尺度呈现出的结构和功能异常特点及其共性演变规律,系统研究认知障碍相关脑疾病的关键分子与发病新机制;在此基础上,积极发展逆转认知障碍的干预手段,逐步完善“认知原理-认知障碍-认知干预”和以疾病为导向的脑科学研究体系,促进神经精神疾病的治疗。
原文链接
https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwab004/6070678
制版人:琪酱

参考文献

1.     Izquierdo, I, Furini, CR, Myskiw, JC. Fear memory. PhysiolRev 96(2): 695-750 (2016).
2.     Maddox SA, Hartmann J, Ross RA, Ressler KJ. Deconstructingthe Gestalt: mechanisms of fear, threat, and trauma memory encoding. Neuron102(1): 60-74 (2019).
3.     Lebois, LAM, Seligowski, AV, Wolff,JD, et al. Augmentation ofextinction and inhibitory learning in anxiety and trauma-related disorders. AnnuRev Clin Psychol 15: 257-84 (2019).
4.     Vervliet, B, Craske, MG, Hermans, D. Fear extinction andrelapse: state of the art. Annu Rev Clin Psychol 9: 215-48(2013).
5.     Maren, S, Quirk, GJ. Neuronal signaling of fear memory. NatRev Neurosci 5(11): 844-52 (2004).
6.     Guenthner CJ, Miyamichi K, Yang HH, Heller HC, Luo L. Permanentgenetic access to transiently active neurons via TRAP: targeted recombinationin active populations. Neuron 78(5): 773-84 (2013).
7.     Zingg, B, Chou, XL, Zhang, ZG, etalAAV-mediatedanterograde transsynaptic tagging: mapping corticocollicular input-definedneural pathways for defense behaviors. Neuron 93(1): 33-47(2017).
8.     He, M, Tucciarone, J, Lee, S, et al. Strategies and toolsfor combinatorial targeting of GABAergic neurons in mouse cerebral cortex. Neuron91(6): 1228-43 (2016).
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