Nature Cell Biology | 重大进展!清华大学江鹏团队首次发现体内天冬酰胺的感应器

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营养物质的可用性对于T细胞功能和免疫反应至关重要尽管代谢改变对T细胞扩增和存活的影响变得越来越清楚,但对CD8 + T细胞活化的代谢过程基本机制仍知之甚少。
2021年1月8日,清华大学江鹏团队在Nature Cell Biology 在线发表题为“Asparagine enhances LCK signalling to potentiate CD8+ T-cell activation and anti-tumour responses”的研究论文,该研究报告CD8 + T细胞活化和抗肿瘤反应被非必需氨基酸Asn强烈增强。
在体外和体内,升高的Asn水平可增强CD8 + T细胞活化和针对肿瘤细胞的效应子功能。相反,饮食中Asn的限制,ASNase的施用或Asn转运蛋白SLC1A5的抑制会损害CD8 + T细胞的活性和应答。从机理上讲,Asn不会直接改变细胞的代谢通量。相反,它结合SRC家族蛋白酪氨酸激酶LCK并协调LCK Tyr 394和505处的磷酸化,从而导致增强的LCK活性和T细胞受体信号传导。因此,该研究发现揭示了通过控制T细胞的活化和功效,Asn在直接调节适应性免疫反应中的关键和新陈代谢独立的作用,并且进一步揭示了LCK是天然的Asn感应器,可指示Asn对T细胞功能的充足性。
另外,2019年3月6日,清华大学江鹏团队Nature在线发表题为“p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis”的研究论文,该论文报告肿瘤抑制因子p53,人类肿瘤中最常见的突变基因,通过抑制尿素循环来调节氨代谢。通过CPS1,OTC和ARG1的转录下调,p53在体外和体内抑制尿素生成和氨的消除,导致肿瘤生长的抑制。相反,这些基因的下调通过MDM2介导的机制相互激活p53。此外,氨的积累导致多胺生物合成速率限制酶ODC的mRNA翻译显著下降,从而抑制多胺的生物合成和细胞增殖。总之,这些发现将p53与尿素生成和氨代谢联系起来,并进一步揭示了氨在控制多胺生物合成和细胞增殖中的作用(点击阅读)。

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T淋巴细胞是适应性免疫系统的关键组成部分,可保护宿主免于感染和癌症。抗原刺激和炎症信号后,T细胞的存活和扩增需要外部和内在的刺激。最近,代谢重编程已成为决定T细胞命运和记忆形成的关键因素。由T细胞抗原受体(TCR)触发的代谢向糖酵解通量和谷氨酰胺分解的转换发生在激活后的早期,从而为T细胞的扩张和效应功能提供了能量和基础。
此外,线粒体容量的增加和脂肪酸的氧化对于记忆CD8 + T细胞的发育至关重要。有趣的是,微环境中某些营养素(包括Ser,犬尿氨酸和L-Arg)的可用性会影响T细胞的存活,增殖和效应器的响应性。尽管代谢改变对T细胞扩增和存活的影响变得越来越清楚,但对CD8 + T细胞活化的代谢过程基本机制仍知之甚少。
在这里,该研究报告在体外和体内,Asn都能强烈增强CD8 + T细胞的活化。饮食中对Asn的限制或对Asn摄取的抑制会损害T细胞活化和分化为记忆样细胞。从机理上讲,Asn可以直接与LCK结合并诱导其Tyr394磷酸化,从而激活LCK信号,进而促进T细胞活化并改善T细胞对病原体或恶性细胞的反应。

因此,该研究发现揭示了通过控制T细胞的活化和功效,Asn在直接调节适应性免疫反应中的关键和新陈代谢独立的作用,并且进一步揭示了LCK天然的Asn感应器,可指示Asn对T细胞功能的充足性。
参考消息:
https://doi.org/10.1038/s41556-020-00615-4

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