Cancer Cell:胡国宏团队发现乳腺癌的肺转移调控新机制

近日,世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了2020年全球最新癌症负担数据,预计2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例,超过了肺癌的220万例,乳腺癌取代肺癌,成为全球第一大癌


在包括乳腺癌在内的众多肿瘤类型中,90%以上的肿瘤病人死亡是癌细胞转移导致的胡国宏研究组2017在 Nature Cell Biology  杂志上发表的论文【1】和其他众多的研究成果都充分证实中性粒细胞在乳腺癌转移微环境中发挥重要作用,但其具体调控机制尚未清晰。这极大地阻碍了相关治疗策略的开发和应用。


中性粒细胞胞外陷阱(NET)是中性粒细胞形成的包含颗粒酶和染色质的网状结构,用于捕捉并杀灭细菌等多种病原的DNA网状结构。最近宋尔卫苏士成等的研究表明,NET的DNA成分与乳腺癌转移密切相关【2】,但是,尚不清楚在转移微环境中肿瘤细胞是如何调控NET的形成。


2021年1月14日,中科院上海营养与健康研究所胡国宏研究组在癌症研究领域顶级期刊 Cancer Cell 杂志发表了题为:Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation 的研究论文【3】


该研究发现组织蛋白酶C(CTSC)通过调节中性粒细胞浸润中性粒细胞胞外陷阱(NET)形成促进乳腺癌细胞肺转移


胡国宏研究员的指导下,博士研究生肖炎森李佳涛何大洒丛敏等发现CTSC通过调控转移微环境中中性粒细胞的浸润和NET的形成,促进乳腺癌细胞发生肺转移,证实肿瘤分泌的CTSC可以作为乳腺癌肺转移风险的一个血清学标记和治疗乳腺癌肺转移的新靶点


研究团队首先通过利用三组遗传学背景相同但具有不同肺转移能力的乳腺癌细胞系,进行分泌蛋白组质谱分析,发现CTSC的分泌水平与乳腺癌肺转移潜能呈显著正相关,提示CTSC可以作为乳腺癌肺转移风险的标记基因。


同时,研究团队在小鼠体内,证明了CTSC能促进乳腺癌细胞的肺转移能力。接着,研究人员通过分析转移微环境中的非癌细胞组分,发现CTSC促进肺转移的作用依赖于中性粒细胞。


机制研究表明,肿瘤分泌的CTSC通过酶切激活中性粒细胞膜定位PR3促进中性粒细胞中IL-1β的成熟和释放,从而上调中性粒细胞NF-κB信号通路和IL-6、CCL3等细胞因子的分泌,进而增加肺转移微环境中中性粒细胞的累积。


同时,肿瘤分泌的CTSC通过PR3-IL-1β-p38/MAPK上调中性粒细胞ROS水平,诱导中性粒细胞产生NET。而NET可降解肺转移微环境中抗肿瘤因子TSP-1,促进扩散癌细胞的转移定殖。



对自发肺转移的原位移植模型小鼠施用特异性抑制CTSC的临床二期小分子化合物AZD7986后,显著抑制乳腺癌肺转移的发生

CTSC调控中性粒细胞及乳腺癌肺转移的功能机制模式及卡通示意图


这项研究发现了组织蛋白酶C(CTSC)乳腺癌肺转移中具有标记作用和功能的分子,充分说明了微环境对癌细胞转移的重要调控作用,为治疗乳腺癌病人的肺转移提供了新的理论基础。


参考资料:

1、https://www.nature.com/articles/ncb3613

2、https://doi.org/10.1038/s41586-020-2394-6

3、https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.012

本文转载自:Bio生物世界

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