Cell Res:​重大进展!清华大学杨雪瑞团队发现非编码RNA在核仁形成及细胞增殖的关键作用

诸如核糖体 RNA 合成和染色质重塑之类的基本过程发生在核仁中,核仁在快速增殖的细胞中活跃。动态核仁结构和功能背后的复杂调控机制尚待充分探索

2021 年 1 月 11 日,清华大学杨雪瑞团队 Cell Research 在线发表题为 Mutual dependency between lncRNA LETN and protein NPM1 in controlling the nucleolar structure and functions sustaining cell proliferation 的研究论文, 该研究揭示了以前未表征的人类长非编码 RNA(重命名为 LETN)与关键核仁蛋白 NPM1 之间的相互功能依赖性

具体而言,在多种类型的癌症中,LETN 通过与 NPM1 直接结合而位于核仁中。 

LETN 在促进 NPM1 五聚体的形成中起关键作用,NPM1 五聚体是核仁颗粒成分的重要组成部分并控制核仁功能。对 LETN 或 NPM1 的抑制导致核仁形态的相似而深刻的变化和核仁功能的阻滞,从而导致人类癌细胞和神经祖细胞的增殖抑制。

有趣的是,LETN 和 NPM1 之间的这种相互依赖性与 NPM1 的进化新变异以及 LETN 在高等灵长类动物中的偶然出现有关。总之,这种人类特异性蛋白–lncRNA 轴在需要活动性核仁的癌变和正常发育过程中,提供了具有较高生理相关性的另一重要调控层

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转录组的全面注释揭示了各种物种中大量的长非编码 RNA(lncRNA)。在过去的几年中,广泛的研究发现了人类细胞中数百个具有各种分子和分子结构的 lncRNA。具体来说,这些 lncRNA 中的许多参与了各种过程(例如发育)和复杂疾病(例如癌症)。其中,生理相关的 lncRNA 具有基本和必不可少的功能仍然很少

核仁是一个非膜结合的亚核区室,它是 rDNA 转录和核糖体生物发生等基本过程的关键细胞器。核仁组织和功能的失调从而导致多种细胞和生理疾病,例如衰老和癌症。核仁的主要功能是聚合酶 I(Pol I)的 rDNA 转录,需要进行复杂的调节,涉及人类细胞中最近发现的几种 lncRNA,包括 PAPAS,SLERT 和 HOXB-AS3,这些 lncRNA 主要在 Pol I 介导的 rDNA 转录机制上起作用,而不是核仁本身在本研究中,鉴定了关键核仁蛋白 NPM1(也称为 B23 或核磷素) 直接控制核仁的结构组织和主要功能的 lncRNA

NPM1 是核仁中必需和最丰富的蛋白质,它位于颗粒成分(GC)中,并控制核仁的结构化形成。NPM1 是一种功能齐全的多功能蛋白,在核仁的 rDNA 转录,作为组蛋白伴侣蛋白以及核糖体生物发生中起关键作用。由于其在多种生物学过程中的关键地位,NPM1 已被证明对于胚胎发生和肿瘤发生至关重要。

在大多数人类正常组织中,lncRNA RP11-196G18.22 的表达相对较低,但在多种类型的肿瘤和胚胎组织中则表达升高。lncRNA RP11-196G18.22 的分子功能尚未研究。在这里,显示 NPM1 的主要功能,如促进 rRNA 合成和染色质浓缩,都取决于 lncRNA RP11-196G18.22

具体而言,lncRNA 通过直接与 NPM1 结合,在核仁中富集,并在 NPM1 寡聚体的形成中起着关键作用,寡聚体是核仁 GC 的主要组成部分,是 NPM1 的功能性活动所必需的。实际上,lncRNA RP11-196G18.22 的抑制产生的表型与 NPM1 敲除所观察到的表型相同,即核仁的形态和功能紊乱,并强烈抑制人癌细胞和神经元祖细胞(NPC)的增殖。因此,该研究将 lncRNA RP11-196G18.22 重命名为 LETN(通过 NPM1 对肿瘤细胞增殖至关重要的 IncRNA)

总而言之,该研究发现了关键的多功能蛋白 NPM1 与以前未鉴定的 lncRNA 之间的相互功能依赖性。LETN 和 NPM1 之间的这种相互依赖性与 NPM1 的进化新变异相关。

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参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00458-6

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