清华大学王新泉与张林琦课题组深度解析人体中和抗体抑制新冠病毒的分子机制

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)于 2020 年初在中国武汉被发现,到目前为止,已在全球引起超过 8600 万人感染,导致超过 189 万的死亡病例(https://covid19.who.int/)


中和抗体和疫苗是治疗和预防新冠肺炎的有效手段。目前,已经有多株抗 SARS-CoV-2 的中和抗体被报道。中和抗体可以识别病毒表面刺突糖蛋白(spike)上的受体结构域 (RBD)、N 端结构域 (NTD) 或者 S2 结构域。

最近,该研究团队从 8 位 SARS-CoV-2 感染者体内分离并鉴定了 206 株特异性靶向 RBD 的单克隆抗体。其中,P2C-1F11、P2C-1A3 和 P2B-2F6 三株抗体对 SARS-CoV-2 的中和活性都很强但存在差异。但是,中和活性差异的结构和功能基础仍然不清楚。

2021 年 1 月 11 日,清华大学医学院和万科公共卫生与健康学院张林琦教授、生命科学学院与北京市结构生物学高精尖创新中心王新泉教授以及国家感染性疾病临床医学研究中心(深圳市第三人民医院 / 南方科技大学第二附属医院)张政教授合作,在 Nature Communications 杂志发表题为《抗体通过模拟 ACE2 受体中和 SARS-CoV-2》(Antibody neutralization of SARS-CoV-2 through ACE2 receptor mimicry)的研究论文。

这是三个研究团队继 2020 年 5 月发表《自然》(Nature)论文《人类新冠病毒自然感染诱导的中和抗体》(Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection)之后, 对中和抗体的中和机制进行的深入研究

本项工作从原子水平深度揭示了中和抗体抑制新冠病毒的分子机制和结构基础,为抗体药物和疫苗的研发提供理论基础。目前,该研究团队研发的高活性中和抗体已经进入人体临床 2/3 期试验,展示出良好的安全性和耐受性,正在评估其治疗效果和推向临床应用,造福于广大新冠肺炎患者,为遏制疫情发展贡献一份绵薄之力。

清华大学王新泉与张林琦课题组深度解析人体中和抗体抑制新冠病毒的分子机制

三株中和抗体与 RBD 复合物的结构与表位

研究团队分别解析了三株抗体和 RBD 的复合物的高分辨率晶体结,对三个复合物结构的比对分析发现,中和最强的抗体 P2C-1F11 与 RBD 的结合角度与 ACE2 与 RBD 的结合角度最相似;P2C-1F11 与 RBD 的结合界面的面积最大,并且结合力最强;进一步结合细胞水平的结合实验以及假病毒中和实验,发现 P2C-1F11 与 ACE2 共享最多的相互作用氨基酸。

同时实验表明,在这三株抗体中, P2C-1F11 抗体具有诱导 S1 从 spike 蛋白上脱落的能力,从而导致病毒未到达靶细胞之前便失去感染活性。这些差异共同作用成就了 P2C-1F11 抗体的强中和活性。此外,动物保护实验表明,P2C-1F11 能对 SARS-CoV-2 攻击的人源 ACE2 小鼠起到强力的保护作用。

清华大学生命学院葛纪弯博士、清华大学医学院王若珂博士、深圳市第三人民医院鞠斌博士以及清华大学医学院张绮博士为本文的共同第一作者。清华大学医学院和万科公共卫生与健康学院张林琦教授、清华大学生命学院王新泉教授以及深圳市第三人民医院张政教授为本文共同通讯作者

本研究得到了国家科技部、国家卫健委、国家自然基金委、北京市科委及深圳市科技创新委员会应急攻关专项的关键支持,并得到北京市结构生物学高精尖创新中心、北京市生物结构前沿研究中心、蛋白质科学教育部重点实验室、国家重点研发计划、清华大学「春风基金」和腾讯基金会等的大力支持,上海同步辐射光源和国家蛋白质科学研究(北京)设施清华大学基地为本研究提供了设备和技术支持。

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参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41467-020-20501-9
文章来源:清华生命科学院

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