专注于KRAS突变的免疫预后模型是如何发4分+SCI的?

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大家好!今天跟大家分享的文献是20211月发表在Journal of Translational Medicine IF=4.124)杂志上的一篇文章。文章利用TCGA数据库中发生和未发生KRAS突变的结直肠癌患者的转录组数据,分析患者的免疫情况并构建Imm-R模型。

题目:Immune landscape and prognostic immune-related genes in KRAS-mutant colorectal cancer patients

发生KRAS突变结直肠癌患者的免疫情况和预后免疫相关基因
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专注于KRAS突变的免疫预后模型是如何发4分+SCI的?

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摘要

背景:KRAS突变是结直肠癌最常见的突变类型。KRAS突变介导的CRC免疫表型和免疫通路调控尚待阐明。

方法:比较KRAS突变型和野生型患者肿瘤微环境中免疫相关基因(IRG)的表达情况和肿瘤浸润免疫细胞(TIIC)的丰度并使用验证集进行验证。使用335名CRC患者的数据分析KRAS突变对全身免疫和炎症状态的影响。建立并验证了由IRG和TIIC组成的免疫风险模型,预测KRAS突变CRC患者的预后。

结果:发生KRAS突变的CRC患者,NK-κB和T细胞受体信号通路受到显著抑制,调节性T细胞(Tregs)增加而巨噬细胞M1和活化CD4记忆T细胞减少。预后与Tregs,巨噬细胞M1和活化的CD4记忆T细胞有关。与未发生KRAS突变的CRC患者相比,发生KRAS突变的CRC患者的血清超敏C反应蛋白(hs-CRP),CRP和IgM水平显著降低。使用免疫风险模型对CRC患者进行分类。

结论:CRC患者的KRAS突变与免疫通路抑制和免疫浸润有关。异常的免疫通路和免疫细胞有助于了解发生KRAS突变的CRC患者的肿瘤免疫微环境。

流程图
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1.CRC患者突变情况
分析535名CRC患者的体细胞突变情况,其中有99.63%的患者都发生了基因突变。有79%的患者发生APC突变,61%的患者发生TP53突变,42%的患者发生KRAS突变。根据是否发生KRAS突变,将患者分为两组。发生KRAS突变的患者中,发生APC,TP53和PIK3CA突变的频率最高,APC和PIK3CA的突变频率显著增加。在未发生KRAS突变的患者中,发生APC,TP53和SYME1突变的频率最高,TP53和ZFHX4的突变频率显著增加(图1a和1b)。GSEA分析发现,发生KRAS突变的患者中,免疫相关的通路显著下调,氨基酸生物合成,碳代谢等通路显著上调(图1c)。以上结果表明,发生KRAS突变的CRC患者的免疫功能受到抑制。PD-1等免疫检查点分子的表达使免疫治疗反应的预测因素之一。发生KRAS突变的CRC患者的免疫检查点分子显著下调(图1d)。因此,KRAS突变可能会抑制免疫检查点分子。
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图1 结直肠癌患者的体细胞突变情况

2. CRC患者的免疫情况

分析528名CRC患者的免疫情况,发现TIIC比例存在明显差异(图2a)。因此,TIIC比例可以代表个体差异的特征。相关性分析揭示了不同免疫细胞亚群的正相关情况(图2b)。CRC患者不同类型免疫细胞丰度情况见图2c。发生KRAS突变的CRC患者中B细胞,嗜中性粒细胞和巨噬细胞的丰度显著降低。作者使用CIBERSORT对免疫细胞进行进一步分型,发现发生KRAS突变的患者天然B细胞,嗜中性粒细胞和巨噬细胞M1显著下调而调节性T细胞(Tregs)显著增加(图2d)。去除72例发生MSI-H或dMMR的CRC患者,重新分析两组患者的免疫微环境。作者发现,天然B细胞、巨噬细胞M1、活化CD4记忆T细胞和Tregs存在显著差异。
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图2 CRC患者的免疫情况

3. 肿瘤浸润免疫细胞(TIIC)特征的开发和验证

对差异TIICs进行生存分析,发现发生KRAS突变的患者中高丰度的巨噬细胞M1和CD4记忆T细胞与预后较好有关而高丰度Tregs与预后较差有关,B细胞和中性粒细胞与预后没有显著相关性(图3a)。使用验证集GSE39582进行验证,结果表明巨噬细胞M1和CD4记忆T细胞与预后较好有关,高丰度的Tregs与预后较差有关(图3b)。在未发生KRAS突变的患者中,巨噬细胞M1与生存率显著相关。这些结果表明发生KRAS突变的患者中巨噬细胞M1,CD4记忆T细胞和Tregs的预后价值更高。多因素Cox回归分析表明巨噬细胞M1,CD4记忆T细胞和Treg是发生KRAS突变的患者的独立预后TIIC。根据TIICs特征构建TIICs特征打分方法。根据TIICs打分将发生KRAS突变的CRC患者分为高风险和低风险组,高风险组的总生存期较差(图3c)。验证集中,高风险组的OS较差(图3d)。训练集和验证集OS的ROC曲线的AUC分别为0.75和0.68(图3e)。
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图3 肿瘤浸润免疫细胞特征的开发和验证

4. 发生KRAS突变和未发生KRAS突变的CRC患者的差异表达的IRGs

使用edgeR共鉴定到73个差异表达IRG,富集分析发现神经活性配体-受体相互作用,细胞因子-细胞因子受体互作和Ras信号等通路显著富集,受体配体活性等功能显著富集。这些结果表明差异表达IRG与信号转导有关。
5. 开发和炎症免疫风险模型
单因素Cox回归分析表明有13个差异表达IRG与OS显著相关(图4a),其中有12个是预后不良的危险因素。多因素Cox回归分析得到三个独立预后因子VGF,RLN3和CT45A1。通过多因素Cox回归分析得到的独立预后因子和TIICs构建免疫风险(Imm-R)模型(图4b),免疫风险打分计算方法如下:免疫打分=0.165×VGF+0.453×RLN3+0.203×CT45A1+0.372×TIICs特征。根据Imm-R模型可以区分预后良好和预后不良的发生KRAS突变的患者(图4c),高危组患者生存期短。Imm-R模型在验证集中表现良好,高危组OS显著低于低危组(图4d)。训练集和验证集ROC曲线的AUC分别为0.76和0.68(图4e)。列线图结果见图4f,使用校准图比较预测的三年和五年生存率与实际三年和五年生存率(图4g和4h),一致性较好。这些结果表明Imm-R模型效果良好。
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图4 Imm-R模型的开发和验证

6. 免疫浸润和Imm-R模型的关系

高危组的B细胞,Tregs,巨噬细胞M0和肥大细胞的丰度显著增加,CD8+T细胞,CD4记忆T细胞,滤泡辅助性T细胞,巨噬细胞M1和M2等细胞显著降低(图5a)。GSEA分析发现高危组中与癌症或代谢相关的通路显著激活,反应高危组的肿瘤代谢活跃(图5b),与免疫相关的通路显著下调(图5c)。
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图5 Imm-R模型与免疫浸润的关系

7. 发生KRAS突变的CRC患者的全身免疫和炎症状态

通过比较335例CRC患者学业中免疫细胞,Igs,血小板等水平评估局部肿瘤组织中异常免疫浸润状态。未发生KRAS突变的患者中发生远处转移的患者比例更高,发生KRAS突变的患者的CRP和IgM水平显著降低。两组患者的白细胞,嗜中性粒细胞,淋巴细胞等细胞数量相似。

结语

本研究系统的揭示了发生KRAS突变和未发生KRAS突变的CRC患者的免疫情况和IRGs。发生KRAS突变的患者与抑制免疫通路和免疫浸润有关,并通过TIICs和IRGs构建Imm-R模型。本文的亮点在于构建Imm-R模型预测CRC患者的预后情况,得到了较好的预测效果且使用外部数据进行了验证。

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