药物经济学模型之Markov模型(四)——如何将事件参数纳入到模型中

上一期(药物经济学模型之Markov模型(三):手把手教如何进行研究设计)我们完成了Markov模型骨架的完整搭建,其运行的内在逻辑是:不同NYHA心功能分级的65岁射血分数减低型心衰患者使用达格列净(10mg,qd)+标准化治疗或标准化治疗15年(预期寿命是80岁);每三个月作为一个周期,患者在每个周期内可无事件发生,也可以发生心衰住院或者死亡(心血管或非心血管死亡);发生心衰住院的患者在该周期内仍有再住院的风险,可能会出现无事件或者心衰再住院;在每个循环的最后,除了死亡的患者,其他患者会发生NYHA心功能分级的转换,然后进入下一个周期(如图)。

药物经济学模型之Markov模型(四)——如何将事件参数纳入到模型中

以上一期在TreeAge软件里构建的模型为基础,接下来我们把事件相关的参数纳入到模型中。首先,我们需要确定的是各类事件在三个月内的发生率,包括心衰住院率、心衰再住院率、心血管死亡率和非心血管死亡率(无事件的概率用1减去心衰住院率、心血管死亡率和非心血管死亡率三者之和就可以了),由于一共有两组(达格列净组和标准化治疗组),所以总计需要获得8个事件率的相关参数。Markov模型的事件参数(尤其是主要终点事件及其组成成分)应来源于临床随机对照试验。DAPA-HF研究的主要终点是心衰相关事件和心血管死亡,因此模型中关于心衰住院率、心衰再住院率、心血管死亡率我们就从DAPA-HF研究中提取。


我们假设在模型模拟的过程当中,心血管死亡率和心衰相关的住院率是固定不变的。根据DAPA-HF研究中随访18.2个月,达格列净组心血管死亡率为227/2373,标准化治疗组心血管死亡率为273/2371 [1]。我们通过公式:

三个月的心血管死亡率

= 1 -(1-心血管死亡率)3/18.2


计算得出达格列净组和标准化治疗组每个周期的心血管死亡率分别是1.644%和1.996%。

同理,达格列净组心衰住院率为231/2373,标准化治疗组心衰住院率为318/2371 [1],相应每个周期的心衰住院率为1.674%和2.346%。

在我们的模型中,所有的再住院都发生在心衰住院的患者中,根据DAPA-HF研究中的数据(文章中的Table 2)[1],我们假设两组发生心衰住院的患者其发生心衰再住院的风险一样,可以计算其风险为(567+742-227-273-231-318)/(231+318)=47.359%。

对于非心血管死亡,我们采用国家疾病控制中心的数据,模型模拟到不同年龄段时予以不同的非心血管死亡率[2],且假设组间非心血管死亡率相同。此处之所以不应用DAPA-HF研究的数据主要是考虑到:(1)非心血管死亡不是DAPA-HF研究的主要终点,应用中国的数据可以更接近中国人口死亡的真实情况;(2)DAPA-HF研究中非心血管死亡率通过换算,达格列净组约为每3个月0.343%,标准化治疗组约为0.393%,绝对值相对其他几个事件发生率而言小得多,且也在国家疾控中心数据范围之内;(3)在后面的敏感性分析时,上述相应的数据也在分析范围之内。

上述参数总结在下表中:

药物经济学模型之Markov模型(四)——如何将事件参数纳入到模型中

接下来我们在TreeAge软件中展示一下如何将这些参数输入到模型中。如下图,点击最左侧的决策节,再点击Variable Definitions(红色方框)后,选择绿色加号即可弹出一个变量定义的对话框。


药物经济学模型之Markov模型(四)——如何将事件参数纳入到模型中

Name可以输入变量名称(CVd),Description可输入变量定义(cardiovascular mortality of dapagliflozin group),点击OK后弹出另一个对话框。

药物经济学模型之Markov模型(四)——如何将事件参数纳入到模型中

在“CVd=”中输入相应的数值(0.01644),点击OK。

药物经济学模型之Markov模型(四)——如何将事件参数纳入到模型中

同上依次把除了非心血管死亡率的其他几个变量输入到模型中。在每个NYHA心功能后的各个事件机会节下面都会有三个点(如图中红色框,图中是达格列净组NYHA I的心衰住院),双击该处,再点击输入框右侧的三个点,可以弹出如下对话框。

药物经济学模型之Markov模型(四)——如何将事件参数纳入到模型中

然后点击“Variables”,再双击选择HFd,即完成对Markov模型该分支的赋值。

药物经济学模型之Markov模型(四)——如何将事件参数纳入到模型中

同理,将上述的另外四个变量(CVd、CVs、HFs、reHF)填充到模型相应的赋值区。对于无事件分支,则直接输入#。在TreeAge软件中,#表示1-其他同级别分支的总概率(如同级别分支中,除了心衰住院率、心血管死亡率、非心血管死亡率之外,剩下的就是无事件率)。


对于非心血管死亡率,由于该参数是会随着时间变化的,为了让模型自动意识到在哪个循环中要用哪个具体数值,我们引进一个Table来达到这个目的。如图点击Tables然后选择绿色加号即可弹出一个变量定义的对话框,给这个Table取一个新的名字(nonCV)。

药物经济学模型之Markov模型(四)——如何将事件参数纳入到模型中

药物经济学模型之Markov模型(四)——如何将事件参数纳入到模型中

点击nonCV这个Table后右侧会弹出Index和Value1,其中Index代表对应第几个周期,Value1代表nonCV在该周期内的数值。

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点击绿色加号添加60个Index(一共有60个周期),然后第1至20个周期Value1输入0.00244,第21至40个周期输入0.00312,第41至60个周期输入0.0045。

药物经济学模型之Markov模型(四)——如何将事件参数纳入到模型中

然后我们把这个Table输入到对应的Markov模型分支中去。双击非心血管死亡分支下的三个点,再点击输入框右侧的三个点,可以弹出如下对话框,然后点击“Tables”,再双击选择nonCV,在nonCV后添加[_STAGE]即完成对Markov模型该分支的赋值(此处要注意下方的calculated value中是否显示第一个周期的值)。

药物经济学模型之Markov模型(四)——如何将事件参数纳入到模型中

至此,我们完成了模型中事件发生率计算和输入,下期我们将介绍药物经济学中成本和效用的相关概念,以及相应数据的获取和模型参数的输入

参考文献:

[1] Mcmurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. DAPA‐HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019; 381:1995–2008.

[2] Yao Younan, Zhang Rongcheng, An Tao, et al. Cost-effectiveness of adding dapagliflozin to standard treatment for heart failure with reduced ejection fraction patients in China.[J] .ESC Heart Fail, 2020, undefined: undefined. DOI: 10.1002/ehf2.12844.

(小伙伴可以在医咖会公众号主页面回复关键词“TP操作手册”,获取TreeAge Pro软件的操作手册。)

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