2020 WCLC 重磅免疫:九大PD-(L)1单抗再掀免疫新浪潮,五大靶点

继昨天推出2020 WCLC的靶向篇后,大家期待已久的免疫篇来啦。相对于靶向,免疫给了我们很多新看点:

  • 九大PD-(L)1单抗单药及联合在肺癌赛道各展风采

  • 五大靶点和免疫用药纠葛不断,疗效预测有数据

  • 免疫单药将其拖尾效应发挥得淋漓尽致,4年,5年生存率不在话下

  • 免疫前移,从二线,一线,也移步新辅助及辅助,免疫早用已经不是口号

此外对于免疫自带的其他话题也有相关报道,比如免疫耐药后能否使用免疫,PD-L1和PD-1谁更安全,PD-1对于脑转移患者疗效如何等等。

九大PD-(L)1单抗新药篇

1. 卡瑞利珠单抗携6项壁报研究闪耀WCLC


1.1 CameL 研究数据更新,不仅对OS获益且对PFS2也是延长

在卡瑞利珠单抗联合化疗组中有98例(47.8%)患者接受了二线或晚期治疗,而在单纯化疗组中有135例(65.2%)患者接受了二线或晚期治疗。中位随访时间为19.3个月,与单纯化疗相比,卡瑞利珠单抗联合化疗延长OS 7.4个月,27.9个月vs 20.5个月;HR 0.73 P = 0.0117)。中位PFS2为18.9个月 vs 12.5个月(HR 0.66 ;P = 0.0004)。PD-L1 TPS≥1%的患者中,卡瑞利珠单抗+化疗对OS和PFS2也有益处。

1.2 卡瑞利珠单抗单药后线治疗,PD-L1≥1%和PD-L1≥50%的居然都是23.3个月

该研究共纳入146例铂类双联化疗期间或之后进展的肺癌患者,中位随访时间为22.9个月。OS和PFS的中位数分别为14.8个月和3.2个月,其中65(44.5%)位患者接受了三线及以上治疗。PFS2为10.0个月(95%CI 8.2-12.4)。亚组分析显示,PD-L1 TPS阳性的患者通常具有更长的PFS和PFS2(表1)。未发现卡瑞利珠单抗的新安全性信号。此外对于EGFR阳性的146例患者,OS为14.8个月,疗效也是不错的。

2. 信迪利单抗携5大研究荣登WCLC

信迪利单抗最近喜事连连,在今年WCLC有5项数据公布,其中有4项壁报以及1项口头报告,分别是

2.1 信迪利单抗+安罗替尼一线治疗晚期NSCLC

2.2 信迪利单抗联合低剂量的SBRT一线治疗PD-L1阳性晚期NSCCL患者

2.3 信迪利单抗胸腔内治疗NSCLC介导的恶性胸腔积液的探索性研究

2.4 信迪利单抗± IBI305(达攸同)+化疗治疗EGFR-TKI经治进展的EGFR突变的患者

2.5 信迪利单抗联合化疗新辅助治疗可切除的IIIA期非小细胞肺癌患者

目前信迪利单抗在肺癌的适应症也已经被NMPA授理,希望早日获批适应症。

3.KN046 两大研究荣登WCLC

康宁杰瑞将在近期举行的2020年世界肺癌大会上公布PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体KN046用于晚期非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床研究数据,以及在罕见胸部肿瘤患者中的初步安全性和有效性数据。两项研究数据将分别以壁报和迷你口头报告的形式展示。

3.1 KN046单药二线治疗NSCLC,1年OS%近70%

KN046-201是一项Ⅱ期、开放、多中心临床研究,旨在评估KN046在晚期非小细胞肺癌受试者中的有效性、安全性和耐受性。共入组64例既往接受过一线系统性治疗的NSCLC患者,中位随访期为13个月,结果显示KN046二线治疗PFS为3.68个月:其中肺鳞和非鳞 NSCLC分别为7.29个月和3.58个月;6个月生存率85.6%,12个月生存率69.7%。与PD(L)-1抗体的历史数据相比,体现出优势。安全性方面,64例患者中有24例(37.5%)经历了≥3级的TRAE,主要是输液反应(10.9%),贫血(4.7%),药物性肝损伤(3.1%),肝功能异常(3.1%),肺部感染(3.1%)。irAE主要是嗜中性粒细胞计数减少(3.1%),白细胞计数下降(3.1%)。

3.2 KN046在罕见胸部肿瘤,DCR为100%

在澳大利亚开展的Ⅰ期临床研究中(KN046-AUS-001),其中入组5名罕见胸部肿瘤患者,包括4例胸腺上皮肿瘤 (2例胸腺癌(Ⅳ期)、2例胸腺瘤(Ⅳ期) )和1例胸膜间皮瘤(肉瘤样变,ⅢB期)。KN046在胸腺上皮肿瘤的确认疾病缓解率为50%,确认和未确认疾病缓解率为75%(2例确认PR、1例未确认PR),疾病控制率为100%。5例患者中3名患者发生了14例次免疫相关不良事件,大多属于1-2级;仅1名受试者发生了2例次3级治疗相关不良事件(自身免疫性肝炎和ALT升高)。

4.EMPOWER-Lung 1:Cemiplimab单药治疗的OS结果

LIBTAYO(cemiplimab 西米普利单抗)是一款针对PD-1靶点的单克隆抗体药物。

EMPOWER-Lung1 [17]是一项评估西米普利单抗(cemiplimab;在美国获批上市的第三个PD-1单抗)对比含铂双药化疗一线治疗PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者的随机、开放标签的3期临床试验。其中cemiplimab组PD-L1 ≥90%的患者为33.6%,60%<PD-L1<90%的患者为31.9%,50%≤PD-L1≤60%的患者为34.5%,而化疗组,根据PD-L1表达高低分为 34.2%, 30.4%, and 35.4%。结果发现:cemiplimab VS化疗组中位OS为NR vs 12.1个月。在PD-L1≥90%的患者中,cemiplimab VS化疗组,ORR为38.8% VS 14.8%

5.K药联合仑伐替尼后线治疗ORR为33% 

仑伐替尼单药治疗25例RET融合的NSCLC患者,ORR为16%,PFS为7.3个月。K药联合仑伐替尼后线治疗晚期NSCLC的一项1b/2期临床试验,显示ORR为33%。一项用帕博利珠单抗+铂双联化疗± 仑伐替尼一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者的随机、双盲、III期临床试验(LEAP-006)。K药±仑伐替尼一线治疗晚期NSCLC患者的 3 期随机双盲试验(LEAP-007)也在开展中。

6.口服选择性AXL抑制剂Bemcentinib+K药后线治疗,临床获益率高达85%

bemcentinib是口服选择性AXL抑制剂,BGBC008试验是一项关于bemcentinib与K药联合治疗的多中心开放标签研究,招募之前接受过治疗、免疫疗法初治的晚期肺腺癌(非小细胞肺癌NSCLC最常见的形式)患者。结果显示,常见TEAE(占患者的25%以上)组合为:ALT(29%; 10%G3 +)增加,AST(29%; 5%G3 +)和腹泻(29%; 1%G3 +)。所有与治疗有关的转氨酶升高的病例都是可逆的,并伴有类固醇给药和治疗中断。对于cAXL-positive患者,在化疗和免疫之后的临床获益率为73%和85%,对于cAXL-negative患者,在化疗和免疫之后的临床获益率为40%和0%。

7.O药治疗EGFR阳性NSCLC,初显疗效

在这项公开的二期临床试验中,将nivolumab(N,O药)单药与nivolumab-ipilimumab(N+I,O药+依匹木单抗),将一线标准EGFR TKI失败的晚期EGFR突变NSCLC患者,共纳入31例患者,14例(45.2%)携带EGFR T790M,对于整个队列来说,6个月的PFS率为9.0%,两组之间的生存没有显著差异:O药单药组的中位PFS为1.31个月(1.22,NE),O药+依匹木单抗组的中位PFS为1.22个月, p=0.96。在整个队列中只有1例患者达到PR并接受NI联合治疗。肺炎发生率为3.2% (n=1, G1)。其他毒性包括IDDM (n=1),多发性肌炎(n=1),甲状腺功能减退(n=2),经aminitis (n=1)和皮疹(n=5)。未见G3-5毒性。

8.IMpower110研究:阿替利珠单抗单药二线治疗,在PD-L1≥5%,获益不明显。

IMpower110研究是一项III期、开放性、随机对照、全球多中心临床试验,比较阿替利珠单抗单药相比铂类(顺铂或卡铂)联合培美曲塞或吉西他滨用于经PD-L1筛选的IV期非小细胞肺癌初治患者。该研究根据PD-L1表达水平把患者分成三个组:TC3/IC3-WT亚组,TC/IC 2/3-WT和 TC/IC 1/2/3-WT亚组。中位随访时间17个月。阿特珠单抗和化疗使PD-L1高表达(TC3/IC3-WT)组患者的中位OS达到20.2月 vs. 14.7月(HR=0.764,P为NA),OS获益持续具有临床意义。TC2/3或IC2/3-WT即PD-L1≥5%患者的OS在两组数值上有改善,但无统计学意义(表)

9.Durvaluamab多项研究布局局晚期,联合ATR抑制剂治疗免疫耐药

此次AZ的PD-L1单抗在WCLC报道了很多项研究,大多集中在局晚期NSCLC方面,此外针对免疫耐药,也有相关研究。Rad3相关蛋白ATR为DNA修复靶点,Ceralasertib为ATR抑制剂,此次WCLC会议报道了Durvalumab联合Ceralasertib(AZD6738)治疗免疫进展的NSCLC患者,既往有研究报道25例患者纳入AZD6738联合Durvalumab的临床试验,分为5个队列。分别为durvalumab单药的周疗或者2周一次,剂量为1500mg,以及durvalumab联合AZD6738,剂量为80至240mg每日一次或两次,持续1周(第22-28天)或第2周(第15-28天)。结果显示1例患者CR,2例患者PR,以及3例患者(NSCLC和头颈鳞癌患者)未经证实的PR。ORR与PD-L1表达状态无关。TRAE包括1例3级贫血,并且有1例DLT的血小板减少症。

10.特瑞普利单抗联合CIK细胞免疫治疗荣登WCLC

该项单中心的探索性研究旨在探讨特瑞普利单抗(240mg Q3w)联合CIK细胞治疗(Q6w)在PD-L1表达阳性(PD-L1>1%)的初诊晚期NSCLC患者的安全性和有效性。患者将被随机分为特瑞普利单抗+ CIK(A组,n = 20);特瑞普利单抗+ CIK +化疗(B组,n = 20)及化疗组(C组,n = 20)每例患者输注的CIK细胞总数必须超过1010。主要研究终点是安全性和无进展生存期(PFS)。次要终点包括总体缓解率(ORR),疾病控制率(DCR)和总生存期(OS)。相关研究包括评估生物标志物,分析PD-L1和TMB在联合治疗中的作用。

此外还有一些尚未在官网公布的免疫联合研究

免疫与基因靶点纠葛篇

随着越来越多的临床试验的成功,肺癌已进入免疫治疗时代。使用PD-L1表达和TMB作为生物标志物可以有效地筛选出受益于免疫疗法的人群。但是,这两个生物标志物并不完美。今天给大家分享WCLC报道的6个靶点和PD-1单抗的爱恨情仇。

1.STK11或KEAP1突变的非鳞NSCLC患者使用免疫或化疗疗效都不好

利用OAK和POPLAR临床试验的数据,比较接受阿替利珠单抗或多西紫杉醇治疗STK11或KEAP1突变与无突变患者的OS差异。与鳞状NSCLC相比,大多数STK11 (7.33% vs.1.57%)或KEAP1 (10.76% vs. 8.46%)突变在非鳞状NSCLC患者中被发现。有趣的是,只有0.96%的STK11突变和1.92%的KEAP1突变发生在EGFR突变的非鳞NSCLC患者中。与野生型相比,STK11或KEAP1突变患者的bTMB更高(两者均P < 0.001),而KEAP1突变患者的PD-L1表达更高(25% VS. 14.54%), STK11突变患者的PD-L1表达更低(7.89% VS. 15.9%)。重要的是,我们发现,无论使用阿替利珠单抗单药治疗还是多西紫杉醇治疗,带有STK11或KEAP1突变的非鳞NSCLC患者的OS都更差(均P < 0.001)。同时发现接受PD1/PD-L1抑制剂或其他治疗的STK11或KEAP1突变的非鳞NSCLC患者的生存期比野生型更差(均P < 0.05)。

2.FGFR4突变与免疫治疗的疗效呈正相关

目前已知的生物标志物对免疫治疗的疗效有显著的预测作用的有:PD-L1表达、TMB及DDR通路突变与免疫治疗的疗效正相关,EGFR突变、ALK融合突变与免疫治疗疗效呈负相关。

该研究纳入240例肺癌患者和1666例泛癌患者,发现两组中TET、POLE、ARDI1A和FGFR4等基因突变存在显著差异。其中TET、POLE、ARDI1A已被报道与免疫治疗的疗效有关。结果发现,FGFR4突变患者的免疫治疗效果明显优于FGFR4野生型患者。中位无进展生存期为13.2个月和3.2个月(HR为0.23;P = 0.03)。在两个验证队列中,与FGFR4野生型患者相比,FGFR4显示了更优越的免疫治疗效果

在泛癌验证队列中,FGFR4突变组的中位总生存期未达到,FGFR4野生型组的中位总生存期为18个月(95% CI, 15.9 - 20.1)(HR 0.47;P < 0.01)。在肺癌验证队列中,FGFR4突变组的中位总生存期未达到,FGFR4野生型组的中位总生存期未达到11.0个月(HR 0.50;;P = 0.04)。

3.KDM5C突变与免疫治疗的疗效呈正相关

该研究分析了公共数据库Riziv 240和MSK的肺癌患者数据分别用作探索和验证队列。Riziv队列中有240例患者,MSK队列中有349例。所有这些患者都接受了免疫治疗和基因检测。

在探索性队列中,KDM5C突变组的OS为13.2个月,而KDM5C野生型组的中位无进展生存期为3.2个月(HR 0.51;P = 0.07)。

在验证队列中,具有KDM5C突变的患者的免疫疗法疗效优于KDM5C野生型患者,其OS为21个月和11个月(HR为0.63; ).KDM5C突变与免疫疗法的疗效更高相关,并具有指导临床实践的潜在价值。

4.SMARCA4突变NSCLC患者使用免疫优于化疗

10%的NSCLC患者带有SMARCA4突变,该研究分析了1668名NSCLC患者,结果在低分化非小细胞肺癌中发现SMARCA4突变的比例更高(25%)。此外,SMARCA4突变同时发生高KEAP1和STK11突变(P <0.05)。结果显示,与野生型患者相比,具有SMARCA4突变的患者生存期较差(P <0.001)。SMARCA4突变的患者无法从免疫治疗中受益(P = 0.754)。在POPLAR和OAK试验中,我们进一步得出了相似的结果(P = 0.143),接受化疗的SMARCA4突变患者的生存期较差(P = 0.016)。与化疗相比,SMARCA4突变的患者可以受益于免疫治疗,中位生存期延长了4个月以上。结论:SMARCA4突变的NSCLC患者的生存期较差,不能从化疗和免疫治疗中受益;然而,这些接受免疫治疗的患者的生存率优于接受化疗的患者。

5.TERT突变可能与更好的免疫治疗反应有关

MYSTIC试验评估了STK11,KEAP1,ARID1A和KRAS的突变及其与免疫功效的相关性。结果表明,STK11和/或KEAP1突变具有较差的免疫治疗效果,而ARID1A突变与更好的免疫治疗效果相关。

该研究分析了240个肺癌样本(Riziv-240)和1666个全癌样本(MSK)两个队列,均包含接受抗PD(L)1和抗CTLA4治疗的患者的数据。Riziv-240队列用作探索队列,泛癌队列用作验证队列。通过比较Riziv-240中,240例肺癌患者,发现对免疫应答者和非应答者的突变图谱,TERT在两组之间有显著差异。在这两个队列中,具有TERT突变的样本均比没有TERT突变的样本表现出明显更好的结果。PFS为9.1 vs 3.1 个月,HR 为0.51;P = 0.035。在MSK验证队列中,TERT突变组的中位总体生存期为22.0个月,而TERT野生型组中位OS为16.0个月(HR=0.78,P <0.01).这些发现表明TERT突变可能与更好的免疫治疗反应有关。这些发现可能为指导癌症患者的免疫疗法治疗提供线索。

免疫长生存篇

KEYNOTE-024是首个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年OS的III期研究。中位生存期分别为26.3个月(化疗组13.4个月),5年生存率31.9%(化疗组16.3%),驱动基因阴性晚期NSCLC患者离“长生存”目标更近,本次WCLC同样报道了免疫长生存的最新数据。

1.KEYNOTE-010研究:K药二线治疗,5年生存率高达25%

KEYNOTE-010研究是一项全球、开放标签的II-III期临床研究,在PD-L1 ≥1%的经治晚期非小细胞肺癌患者中评估K药对比多西他赛的效果。之前JCO公布了3年生存率,此次会议更新了5年生存率情况。

中位随访67.4个月,针对PD-L1≥50%的患者,K药 vs 多西他赛的中位OS 为16.9个月vs 8.2个月,HR=0.55,5年的总生存率分别为25.0%和8.2%。针对PD-L1≥1%的患者K药 vs 多西他赛的中位OS 为11.8个月vs 8.4个月,HR=0.70 。5年的总生存率分别为15.6%和6.5%。此外,K药耐药后依旧可以进行K药治疗。21例患者接受了第二疗程K药治疗,ORR为52.4%(1个CR, 10个PR), 6个SD。8例CR/PR/SD患者在开始第二疗程后出现PD。

2.KEYNOTE-189研究:K药+化疗一线治疗,3年生存率高达31.3%

KEYNOTE-189是一项全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究,旨在评估K药联合培美曲塞与铂类化疗治疗转移性非鳞NSCLC患者的疗效。入组616例患者为未治的经病理证实转移非鳞状NSCLC,EGFR/ALK阴性。2020 ASCO发布了中位随访31.0个月的最终分析结果,此次会议报道了中位随访46.3个月的研究结果。K药+化疗组 VS 化疗组带来了显著的OS获益,(22.0个月vs.10.6个月,HR=0.60),3年OS率为31.3% vs 17.4%。中位PFS分别为9.0个月vs 4.9个月(HR, 0.50)。在56例完成35个周期(2年)的K药治疗的患者中,ORR为87.5%,其中CR 6例.PR 43, SD = 7(12.5%)。45例患者完成35个周期后的2年OS为79.6%。在数据截止时,7名患者开始了第二疗程的K药治疗。

3.KEYNOTE-042 研究:K药单药治疗PD-L1阳性NSCLC患者,3年OS率高达31.3%

KEYNOTE-042研究K药单药治疗PD-L1阳性(TPS≥1%)局部晚期/转移性非小细胞肺癌(无可靶向治疗的EGFR/ALK变异),OS较化疗组明显改善。中位随访46.9个月,在K药组和化疗组中,不同的PD-L1表达情况,PD-L1≥50%,3年OS率为31.3%,PD-L1≥20%,3年OS率为28.3%,PD-L1≥1%,3年OS率为25.3%


免疫其他话题篇

1.使用PD-L1单抗,发生ILD疗效低于PD-1单抗

有报道称,抗PD-L1抗体atezolizumab发生药物诱导间质性肺疾病(ILD)的频率低于抗PD-1抗体,但其在间质性肺炎(IP)患者中作为基础疾病的安全性尚未得到阐明。2018年5月至2019年9月,共有33例非小细胞肺癌患者接受了atezolizumab单抗二线治疗。其中,以IP为基础疾病的患者9例(27.3%)。治疗有效率为6.1%,疾病控制率为45.5%。中位无进展生存期为4.9个月(95%置信区间3.0 - 7.3)。因免疫相关不良事件停药9例(27.3%),其中药物诱导的ILD占5/ 9,55.6%。无药物诱导的ILD死亡病例。

未以IP为基础的病例药物诱导ILD患病率为16.7%(4/24),以IP为基础的病例药物诱导ILD患病率为11.1%(1/9),但差异无统计学意义(p=0.69)。我们已经报道,在K药或者O药治疗下,以IP为基础疾病的患者(50.0%)药物诱导的ILD显著高于未使用的患者(6%,p=0.001)。在以IP为基础疾病的患者中,atezolizumab单药治疗药物诱导的ILD发生率往往较低(11.1% vs 50.0%, p=0.06)。以IP为基础的患者,提示抗PD-L1抗体单药治疗比抗pd -1抗体单药治疗药物诱导的ILD发生率更低。

对于egfr突变型非鳞状非小细胞肺癌患者,Sintilimab±IBI305 +化疗未能成功EGFR-TKI治疗

基于PD-L1表达水平的一线(1L) cemimab单药治疗在晚期NSCLC患者中的临床益处

2.免疫治疗进展后继续使用免疫治疗,可!

PD-(L)1单抗在治疗晚期NSCLC方面取得了重大突破。然而,免疫治疗进展(IBP)后再使用免疫治疗的疗效仍然是未知的。因此,我们在现实条件下进行了一项回顾性临床研究,纳入125例使用PD-1/PD- l1检查点抑制剂单药或联合治疗后出现进展性疾病(PD)的中国aNSCLC患者(IBP组,n=39;non-IBP组,n = 86)。PD后超过6周接受ICIs治疗的患者被定义为IBP,而PD后少于6周接受ICIs治疗或PD时停止后续ICIs治疗的患者被定义为非IBP。结果发现,IBP组患者的OS长于非IBP组(26.6个月vs 9.5个月;HR,0.40;P < 0.001)IBP组的中位PFS为8.9个月,非IBP组为4.1个月(HR, 0.41;P<0.001)。IBP组DCR显著高于非IBP组(89.7% vs 61.6%, P< 0.001)。此外,无论患者对先前的治疗反应如何,IBP治疗都显示出了良好的疗效。进展之外的免疫治疗与aNSCLC患者更长的总体和无进展生存期相关。

3.免疫治疗对脑转移有效

PD-(L)1单抗已成为NSCLC的标准药物治疗方法。由于既往免疫的临床试验招募时排除脑转移的患者,因此在伴有脑转移的NSCLC患者中使用ICI的生存益处尚不清楚。本研究纳入42512例晚期NSCLC患者,其中脑转移患者11,810例,无脑转移患者30702例。单因素分析显示,接受免疫治疗的IV期NSCLC患者的生存期明显长于未接受免疫治疗的患者(中位生存期:12.8 vs. 10.1个月,HR: 0.80, P < 0.0001)。多变量证实了ICI对伴有脑转移的IV期NSCLC患者的生存有利(HR: 0.75, 95% CI: 0.67-0.83, P < 0.0001)。未使用ICI的NSCLC患者与未使用ICI的NSCLC患者的HR为0.77 (95% CI: 0.73-0.82, P < 0.0001)。

参考文献

2020 WCLC 官网

END

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