一项金银潭新冠患者的随访双向队列研究

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好久没有读文献了,去年给大家介绍过很多临床方面的文献,不仅学习了新冠疫情的前沿进展,也学习了临床研究的一些方法和套路,想做临床研究,写临床文章的可以回顾一下我前面写过的帖子,内容涉及病例报告,病例系列研究,横断面研究,随机对照试验等等。
今天跟大家分享的是一篇随访双向队列研1月9号刚刚发表在《柳叶刀》,这篇文章的题目:6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital:a cohort studyCOVID-19(新冠肺炎)患者出院6个月后的结果:一项队列研究。作者来自武汉市金银潭医院、中日友好医院呼吸中心、国家呼吸医学中心和中国医学科学院病原生物学研究所的研究团队。这个研究主要评估了COVID-19对患者的长期结局影响
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摘要部分:
通过摘要我们主要是了解这个研究目的是什么,做了些什么,得到什么结论。
研究目的:COVID-19的长期健康后果仍不清楚,本研究的目的是描述COVID-19出院患者的长期健康后果,并调查相关危险因素,特别是疾病严重程度。
研究方法:对2020年1月7日至2020年5月29日在武汉市金银滩医院出院的COVID-19确诊患者进行双向队列研究。所有的患者作了一系列检查,采用多变量调整的线性或逻辑回归模型来评估疾病严重程度和长期健康后果之间的关系。
研究结果:76%的患者在发病6个月后仍有至少一种持续症状,疲劳、肌肉无力是最常见的症状,睡眠障碍、焦虑和抑郁也频繁出现。部分患者中,也观察到了不同器官的长期损伤。
研究结论:住院期间病情越严重的患者,其肺部扩散能力受损和胸部影像学表现异常也越严重,是长期康复干预的主要目标人群。
下面来看前言部分:
前言一共有3段:
1.介绍COVID-19的流行病学情况,指出长期预后还不清楚。
2.指出目前研究存在的问题:缺乏对出院患者的持续性症状、肺功能、生理和心理问题的长期随访研究。
3.本研究目的是描述COVID-19患者出院后的长期后果,并识别与这些后果相关的潜在危险因素,包括疾病严重程度。
方法学部分:
1. 研究设计和参与者
这个双向队列研究在中国湖北武汉市首家COVID-19定点医院金银潭医院进行。收集了2020年1月7日至5月29日金银滩医院实验室确诊出院的COVID-19患者。
排除了以下患者:(1)在随访前死亡,(2)由于精神障碍、痴呆等潜在的疾病随访很困难,(3)住院之前或之后由于伴随骨关节病、中风或肺栓塞等疾病导致不能自由活动,(4)那些拒绝参与,(5)无法联系,(六)居住在武汉市以外地区和敬老院、福利院的。
所有出院患者符合国家卫健委颁布的中国COVID-19肺炎的诊断和治疗临床指南 (即没有发烧连续3天,呼吸系统症状改善,明显的急性损伤肺部恢复,和24小时核酸检测2次阴性)
2.研究过程
这一部分内容比较多,主要包括以下内容:
(1)数据收集的方法和内容:从电子病历中检索急性期临床数据,包括人口统计学特征(年龄、性别、教育程度、吸烟情况);临床特征(自我报告的共病、症状出现时间和胸部影像);实验室测试结果;治疗(皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白、抗生素、胸腺肽和抗病毒药物,包括洛匹那韦-利托那韦、阿比多、磷酸氯喹和羟氯喹)。疾病严重程度以住院期间最高的7类量表(称为严重程度量表)为特征。数据管理使用REDCap电子数据采集工具。
(2)随访的时间安排。
(3)随访的地点和内容:在金银滩医院门诊进行。纳入的患者完成一系列的问卷调查,包括mMRC、EQ-5D-5L、 EQ-VAS、一个缺血性中风和心血管事件登记表。在症状问卷中,纳入的患者被要求报告新出现的和持续的症状,或任何比COVID-19发展前更严重的症状。
(4)实验室检查:收集静脉血样本,包括全血细胞计数、血清肌酐、血红蛋白和糖化血红蛋白A1c (HbA1c),还测量了此前在中国参加抑制SARS-CoV-2洛匹那韦试验的患者的SARS-CoV-2抗体浓度。
(5)其他检查:按照严重程度分级分层,不成比例随机抽样,选择患者进行肺功能检查、下肢静脉和腹部超声检查、胸部CT检查。
(6)对检查结果的分析:①根据美国胸科学会指南,在金银潭医院肺功能实验室使用主筛选PFT进行肺功能检测。②将住院期间最终胸部CT图像与随访图像进行比较。使用经过验证的人工智能软件计算五个肺叶的解剖受累程度,定义为肺炎病灶与每个肺叶的体积比,然后计算半定量CT评分,评估肺受累程度。③估计肾小球滤过率(eGFR)。
(7)结局指标:主要结局指标包括包括症状(疲劳或肌肉无力,睡眠困难,脱发,嗅觉障碍),运动能力(距离走进6分钟),与健康有关的生活质量(疼痛或不适、焦虑或抑郁、流动性,个人护理,和往常一样活动),肺功能和胸部CT。次要结局指包括肺外器官功能(包括eGFR、HbA1c、下肢深静脉血栓形成、肾、肝、脾、胰腺的超声特征)和抗体滴度和血清阳性。
3.统计方法
临床研究的统计是最复杂的部分,这篇论文对统计方法做了很详细的描述,包括以下内容:
(1)连续变量以中位数表示COVID-19患者的人口特征和长期健康后果,分类变量以绝对值和百分比表示。
(2)根据住院期间的严重程度量表把患者分为三组:①3级,不需要充足的氧气;②4级,需补充氧气;③5-6级,要求HFNC, NIV或IMV。展示了不同严重程度量表类别患者的人口统计学特征和长期后果。还展示了对男性和女性的长期健康后果。
(3)比较男性和女性之间的症状、运动能力和健康相关的生活质量,使用了Mann-Whitney U检验、χ2检验或Fisher精确检
(4)使用多变量调整后的logistic回归模型来估计疾病严重程度和分类结果之间的OR值和95%的CI。对于疾病严重程度和持续预后之间的关联,使用多变量调整线性回归模型来估计β估计数和95%的CI。混杂因素包括年龄、性别、吸烟、学历、共病(高血压、糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病)、糖皮质激素、抗病毒药物、免疫球蛋白。
(5)比较急性期和随访期抗体检测结果,采用配对t检验法检测抗体滴度,McNemar法检测抗体血清学阳性。
(6)多变量调整logistic回归分析也用于探索与精神障碍、焦虑或抑郁、疲劳或肌肉无力相关的危险因素,线性回归分析用于评估CT评分从急性期到随访的百分比变化。计算变化百分比公式:(急性期CT评分随访时CT评分)/急性期CT评分×100。所有检验均为双侧检验,p值小于0·05认为有统计学意义。
(7)最终分析中纳入了所有感兴趣的变量,没有输入缺失的数据。所有的统计分析都是用SAS(9.4版)完成的。
结果部分:
最终入组1733例患者,有736例因精神障碍、痴呆症、再次入院、其他疾病致残、主观和客观失联等原因,未纳入分析。患者中位年龄57岁,中位随访时间为发病后186天。
图1:纳入患者流程图
图2 纳入患者的基本特征
一共有76%的患者报告了至少有一种长期持续症状,63%的患者长期症状是疲劳或肌肉无力,睡眠困难者占26%,23%的康复者处于焦虑或抑郁状态。
图3 纳入患者的症状、运动能力和健康相关的生活质量
图4 精神障碍、CT评分(A)、焦虑或抑郁、疲劳或肌肉无力相关的危险因素
在390例进行肺功能检查的患者中,由于41例无法配合完成,最终349例完成了肺功能检查住院时病情越重的患者中出现肺功能下降的情况更常见:等级量表评分5-6分(住院期间接受机械通气治疗)的患者中,56%出现肺弥散功能障碍,意味着氧气自肺泡向血流中的扩散能力下降。肺弥散功能障碍在等级量表4分(住院期间接受氧疗)的患者中比例为29%,在等级量表评分3分(住院期间不接受氧疗)的患者中比例为22%。
图5 肺功能和CT检查的结果
住院时病情更重的患者在6分钟步行试验中表现更差,评分等级量表5-6分的患者中有29%未达到正常预计值的下限,该比例在3分患者中为24%,4分患者中为22%。
研究还发现除了肺脏,COVID-19还会影响包括肾脏在内的其他器官。住院时肾功能正常的患者中,有13%在随访时出现肾功能异常。有94例患者在随访时完成了抗体检测,与急性期住院时相比,中和抗体的滴度下降了52.5%。
图6 抗体滴度检测结果
讨论部分:
关于讨论的写作,其实前面的文章也跟大家介绍了很多,基本的写作思路都是一样的:①总结研究结果;②按照上面结果的顺序分段讨论;③讨论研究局限性,指出未来的研究方向;④结论
我们看这篇文章怎么写的:
1.总结研究结果。这是规模最大、随访时间最长的队列研究,旨在评估COVID-19成年患者出院康复后的健康后果。研究发现,在症状出现6个月后,大多数患者至少有一种症状,特别是疲劳或肌肉无力、睡眠困难、焦虑或抑郁。病情较重的患者出现肺弥散异常、疲劳或肌肉无力、焦虑或抑郁的风险增加。中和性抗体的血清阳性率和滴度明显低于急性期。
2. 讨论随访的长期症状。研究发现疲劳或肌肉无力、睡眠困难、焦虑或抑郁是常见的,甚至在症状出现6个月后也是如此。这与以往SARS长期随访研究的数据一致。随后列举。
3.讨论肺功能评估的结果。相当比例的患者在症状出现6个月后出现肺弥散功能异常。这与最常见的CT异常为肺间质改变的结果一致,这与SARS27或流感的长期肺部表现相似。
4.讨论抗体滴度的结果。研究发发现与急性期相比,中和抗体的血清阳性和中位滴度显著降低。本研究和其他研究中观察到的中和性抗体下降引起了对SARS-CoV-2再感染的担忧。
5.讨论长期的肺外器官表现和随访期间的死亡。
6.讨论研究的局限性:(1)无法获得肺功能和6分钟步行距离的基线数。虽然患者自我报告可能导致低估,但慢性肺心病和心脏病患者在本队列中的比例相当低,观察到的肺功能和运动能力受损不能直接归因于COVID-19。(2)对于新冠肺炎后出现的新症状,未对数据进行进一步分层,以确定新冠肺炎后症状是否持续、恢复后症状加重或出院后症状发生。(3)未纳入武汉方舱避难所医院收治的轻症患者38例。需要进一步的研究来比较住院病人和门诊病人之间的长期结果。(4)急性期和随访期SARS-CoV-2抗体检测结果的患者数量有限。未来需要更大的样本来明确SARS-CoV-2抗体的动态变化。
7.结论:症状出现后6个月,疲劳或肌肉无力、睡眠困难是患者康复后的主要症状。焦虑或抑郁作为一种重要的心理并发症和肺扩散能力受损的风险在病情较严重的患者中更高。这些结果表明严重疾病患者需要出院后的护理。为了了解COVID-19的全面健康后果,需要在更大的人群中进行更长时间的随访研究。
知识点回顾:
这篇文章是一篇随访队列研究,其中文章提到是双向队列研究(ambidirectional cohort study),那么什么是双向队列研究呢?
首先我们要了解什么是前瞻队列研究和历史队列研究。

1.前瞻性队列研究
前瞻性队列研究是队列研究的基本形式。研究对象的分组是根据研究对象当前的暴露状况而定的,此时研究的结局还没有出现,需前瞻观察一段时间才能得到。

2.历史性队列研究
研究对象的分组是根据研究开始时研究者已掌握的有关研究对象在过去某个时点的暴露状况的历史资料作出的。这里要特别注意历史队列研究和病例对照研究的区别,经常有同学无法区分。
(1)两种研究的形式不同:
①病例对照研究从结果开始:病例对照研究是找到已经发生研究者所关注的疾病(结果)的人作为病例组,再找到有可比性的没有发生该疾病的人作为对照组。
②队列研究从原因开始:队列研究是找到暴露于研究因素(原因)的人作为暴露组,再找到有可比性的没暴露于研究因素的人作为对照组。
(2)两种研究的选取方式不同
①如果一种疾病的发病率低,病例获取比较困难,那么病例对照研究就可以发挥优势。②如果一种因素的人群暴露率低,暴露者很少,那么队列研究就可以发挥优势。所以,病例对照研究可以做发病率低的疾病,但不适合做暴露率低的因素,而队列研究可以做暴露率低的因素,但不适合做发病率低的疾病。
3.双向性队列研究
也称混合性队列研究,即在历史性队列研究的基础上,继续前瞻性观察一段时间,它是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结合起来的一种模式。这篇柳叶刀的文章就是先回顾新冠肺炎的患者住院期间的情况,然后又前瞻性的随访观察了一段时间。
今天的分享就到这里,希望未来有更多小伙伴致力于高质量的临床研究。


本文作者

逍遥君:南京医科大学博士,主治医师,发表论文20余篇,第一作者或通讯作者SCI论文10篇,主持国自然及各级别课题多项,丁香园、募格学术金牌讲师,主讲Meta分析、基金标书、论文写作,同时具有多年基金、股市、数字货币投资经验。

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