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解螺旋公众号·陪伴你科研的第2448天

癌症盯上胖纸,不是没有道理。

癌症素来狡猾,这点众人皆知。它之所以能在人的机体里搅风搅雨,无外乎是因为忽悠、拉拢住了免疫体系中一系列强兵悍将(如中性粒细胞、巨噬细胞等)。

跟这么一堆前友军作战,冲杀在一线的CD8+T细胞,内心无疑会濒临崩溃——猪队友,伤不起啊

本来么,CD8+T细胞就不是铁板一块,因为肿瘤(特指实体瘤)内部低氧、低糖的变态环境,早已经让T细胞有些吃不消了。

而为了能在夹缝里生存,T细胞们不得以改变自己的“饮食”习惯,从吃糖改为吃油(脂肪酸),以求保留最后“革命”的火种。

如今,猪队友掣肘在前,T细胞们的境遇自然是雪上加霜。谁料,屋漏偏逢连夜雨,这一次,CD8+T细胞,竟也落入了肿瘤的陷阱

而这个圈套,就叫做——肥胖

这在秋冬之季积攒下来的“秋膘”,不仅让人外形臃肿、身材走样、颜值拉低,偷走你的精气神不说,还悄咪咪地跟癌症勾肩搭背,并暗中搭线铺路给了癌症可乘之机

2018年,美国癌症研究协会官方期刊《CA:Clinicians》的一项研究报告指出:2012年,全球近4%的癌症(544,300例)或源于肥胖,且有充分证据表明肥胖与13种癌症风险高度相关

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眼下,脂肪组织更是要“趁你病,要你命”。既然你CD8+T细胞在与肿瘤的能量争夺战中身处劣势,那么别怪我脂肪再补一刀!

于是,助纣为虐的脂肪组织,通过重塑肿瘤微环境(TME),企图让“挨饿”的CD8+T细胞彻底弹尽粮绝,同时,努力添buff给癌细胞,将其“喂饱”,加速肿瘤生长。

而关于肥胖与癌症之间的“非法勾当”,也于2020年12月9日,被哈佛医学院的研究人员曝光于国际顶刊Cell上。

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为了深入研究肥胖条件下,能量争夺战中,癌细胞是如何战胜免疫细胞的,研究者通过高脂肪饮食(HFD)在小鼠中建立人类肥胖模型,并将不同程度免疫原性的肿瘤细胞注射到小鼠体内。

结果发现,与正常饮食组(CD)相比,高脂肪饮食的肥胖小鼠体内,肿瘤往往生长得更快。

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 HFD肿瘤生长速度依赖于CD8+ T细胞

进一步研究发现,高脂饮食只是减少了肿瘤微环境中CD8+T细胞的数量,而机体其他部位的 CD8+T 细胞数量却并没有减少。而且,那些残留在肿瘤微环境中的CD8+T细胞,尽管它们的活性明显降低了很多,但当这些细胞被分离出来,它们会重新具有正常的活性。

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高脂肪饮食抑制了肿瘤内 CD8+ T 细胞的增殖和活性

因而,研究者推测可能HFD诱导肿瘤细胞的代谢途径变化,从而引起了CD8+ T细胞的活性减弱和功能降低

随后,通过单细胞基因表达分析、大规模蛋白质调查和高分辨率成像等不同方法,研究小组发现HFD小鼠中,癌细胞上调了脂肪酸氧化途径中的基因表达,且下调了糖酵解途径的基因表达;相应的,HFD小鼠的癌细胞吸收的游离脂肪酸(FFA)多于正常饮食组小鼠的癌细胞。

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这就意味着在高脂肪饮食下,小鼠全身脂肪会增加,此时癌细胞会很“机灵”地根据脂肪供应的变化来重塑代谢功能,以便“抢夺”更多的脂肪为己所用,从而加速肿瘤的生长,而这点却是CD8+T细胞所不能做到的

这些“线索”就促使研究人员绘制出了一份肿瘤中不同细胞类型在正常和高脂肪饮食条件下的代谢图谱(metabolic atlas)。

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具体来说,就是肥胖小鼠体内的癌细胞通过降低PHD3蛋白(可阻止正常细胞脂肪过度代谢)的表达量,大量消耗了某些关键的游离脂肪酸,令肿瘤微环境中的CD8+T细胞无法获取营养,以致于免疫细胞不得不“忍饥挨饿”,最终减慢分裂速度导致数量减少,削弱了抗肿瘤的能力。

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高脂肪饮食(下行)会减少肿瘤内(青色所示)CD8阳性 T细胞(红色)的数量

而当研究者们“迫使”肿瘤细胞过度表达PHD3时,肥胖小鼠体内肿瘤“抢夺”脂肪的能力则相应降低了,肿瘤微环境中关键的游离脂肪酸含量也增加了,CD8+T细胞活性也随之增加。

显然,PHD3 表达的增加在很大程度上逆转了高脂饮食对肿瘤免疫细胞功能的负面影响,减缓肥胖小鼠体内的肿瘤生长速度。尽管目前还不能将 PHD3 作为最好的治疗靶点,但这一发现为通过其代谢缺陷来对抗癌症的新策略打开了大门。

总的来说,在肿瘤细胞与免疫细胞的拉锯战中,究竟谁输谁赢,可能会随着身体的肥胖程度而发生变化。因此,为了降低肿瘤细胞的胜率,咱们最好还是别吃太胖啦!

参考资料

1.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31526-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420315269%3Fshowall%3Dtrue

2.https://acir.org/weekly-digests/2020/december/high-fat-diet-changes-tumor-cell-metabolism-resulting-in-t-cell-suppression

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END
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