Nat Comm | 严大鹏组发现病毒免疫逃逸的新机制

人体免疫反应包括固有免疫和适应性免疫。当病原体入侵宿主后,首先启动固有性免疫反应,其中抗病毒免疫中主要发挥作用的是Ⅰ型干扰素及其调控的信号通路。IFNβ可以激活JAK-STAT通路,促进TNFα、IL-6等大量炎症因子的表达,从而启动机体抗病毒免疫反应。

近日,Nature communications在线发表了来自复旦大学基础医学院免疫学系严大鹏团队的题为β-arrestin 2 as an activator of cGAS-STING signaling and target of viral immune evasion研究论文,揭示了β-arrestin 2通过cGAS调节Ⅰ型干扰素通路的分子机制,而病毒通过降解β-arrestin 2实现其免疫逃逸的目的。

Nat Comm | 严大鹏组发现病毒免疫逃逸的新机制
严大鹏课题组发现β-arrestin 2促进IFNβ的表达、Ⅰ型干扰素信号通路的活化及小鼠的抗病毒免疫。机制上,β-arrestin 2与cGAS直接结合并促进cGAS和DNA的结合及cGAMP的产生,而β-arrestin 2在感染中发生的去乙酰化是其发挥抗感染功能的基础。在病毒感染早期,β-arrestin 2迅速发生去乙酰化而活化,发挥其抗感染功能;而在感染晚期,β-arrestin 2却能被病毒诱导,发生泛素化而被降解,帮助病毒实现免疫逃逸。然而,魔高一尺,道高一丈,进一步的研究发现,抗心衰药物Carvedilol能够促进β-arrestin 2的去乙酰化及抑制β-arrestin 2的降解,通过稳定β-arrestin 2调控Ⅰ型干扰素信号通路及小鼠的抗病毒免疫,提示其可作为潜在的抗病毒药物。
研究者们发现在病毒感染期间β-arrestin 2能够促进IFNβ的表达及Ⅰ型干扰素信号通路上关键蛋白TBK1, IRF3, IRF7, STING的磷酸化,而对P65, P38, JNK, ERK的磷酸化水平没有影响,因此说明β-arrestin 2在病毒感染期间主要作用于Ⅰ型干扰素信号通路。同时,Arrb 2-/-小鼠的抗病毒反应明显弱于野生型小鼠。为了进一步明确β-arrestin 2调控Ⅰ型干扰素信号通路的机制,研究者通过免疫共沉淀及GST-pull down实验发现,β-arrestin 2能够直接与cGAS结合。cGAS作为信号感受器,在病毒感染期间,能够识别双链DNA使得自身构象发生改变,从而促进AMP和GMP合成为cGAMP,而cGAMP能够被STING识别,从而激活下游信号通路。研究者们发现β-arrestin 2既能促进cGAS对DNA的识别,又能促进cGAMP的产生,促进下游信号通路的激活。
有意思的是,病毒感染能够降解β-arrestin 2。研究者们通过质谱筛选到一个有趣的位点——赖氨酸171 (Lys171) 。这个位点既能够发生乙酰化又能发生泛素化。为了探究乙酰化和泛素化对β-arrestin 2功能的影响,研究者构建了两种点突变K171R(不发生乙酰化也不发生泛素化)和K171Q(模拟持续性乙酰化状态)。结果发现,K171R进一步促进了IFNβ的表达、Ⅰ型干扰素信号通路的活化及cGAS的功能,而K171Q使β-arrestin 2完全丧失了其在病毒感染期间的功能。由此可见,β-arrestin 2赖氨酸171位点的去乙酰化是其发挥功能的先决条件。更有意思的是,β-arrestin 2的点突变K171R和K171Q在感染期间均不发生降解,这说明赖氨酸171位点有可能同时是β-arrestin 2发生降解的关键位点。为了进一步明确去乙酰化和泛素化的互相调控,研究者检测了不同时间段β-arrestin 2的泛素化和去乙酰化水平,发现在感染早期(1小时),β-arrestin 2就已经发生了非常明显的去乙酰化,而在感染后期(12小时),β-arrestin 2才开始发生泛素化,与此同时也开始发生降解。因此,β-arrestin 2先发生去乙酰化再发生泛素化。值得一提的是,虽然β-arrestin 2在感染后期发生了降解,但始终维持了低表达,发挥抗病毒功能。
Nat Comm | 严大鹏组发现病毒免疫逃逸的新机制
卡维地洛(Carvedilol)作为β受体阻断剂,有报道发现其能够促进β-arrestin 2的表达,于是研究者将其运用到病毒感染模型中。发现Carvedilol能够促进Ⅰ型干扰素信号通路的活化和小鼠的抗病毒免疫,然而其在β-arrestin 2缺失的细胞和小鼠中失去了相应的功能。因此,Carvedilol是通过β-arrestin 2来发挥抗病毒免疫的。进一步探究发现,Carvedilol不仅能够抑制β-arrestin 2的降解,还能促进β-arrestin 2的去乙酰化。这提示,Carvedilol在将来有可能成为有效的抗病毒药物,这需要进一步的研究及临床数据支持。

复旦大学基础医学院免疫学系2017级直博生张懿华和2019博士生李慢慢为本文的共同第一作者,严大鹏为本文的通讯作者。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41467-020-19849-9


来源:BioArt

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