低通量WGBS:一种新型低成本早期肝癌无创检测手段

肝癌是全球第四大癌症相关死亡原因,肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是原发性肝癌的最常见形式,通常发生在慢性肝病患者中,研究表明早期对高危患者进行HCC监测有助于提高治疗有效率和患者生存率。然而,腹部超声和甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)联合诊断早期HCC的敏感性仅为63%,因此迫切需要更为准确的早期筛查手段。循环游离细胞DNAcirculating free DNA, cfDNA)是在血浆、尿液、唾液、脑脊液和其他体液中发现的小双链DNA片段,携带了包括片段大小、突变、拷贝数异常(copy number variation, CNV)和甲基化变化等与肿瘤相关的遗传和表观遗传学特征,并且cfDNA还携带组织特异性信息,可为组织定位提供依据。因此,cfDNA是一种可应用于临床的非常有潜力的新型生物标志物。

DOI: 10.1186 / s12916-020-01667-x

近日发表在BMC Medicine的一篇研究通过低通量全基因组亚硫酸盐测序(whole genome bisulfite sequencing, WGBS)对HCC患者cfDNA甲基化进行了测定,发现低通量cfDNA WGBS可以作为HCC的一种非侵入性筛查方法。

1HCC患者cfDNA甲基化水平及差异甲基化区域

研究者首先对1例健康志愿者,1例慢性肝炎,1例肝硬化,2HCC患者(手术前后)的cfDNA进行了WGBS,共发现2670个差异甲基化CpG位点,其中HCC患者99.8%位点是低甲基化,而这些差异甲基化的位点大多数位于乙肝病毒(hepatitis B virus, HBV)的整合区域。与整个基因组的平均甲基化水平相比,HBV整合位点周围的DNA甲基化水平是监测HCC更敏感的指标。


2 低通量WGBS测定cfDNA甲基化及其诊断效能

为了确定有效的测序深度,研究者基于上述的WGBS数据开发了一种低通量WGBS,可以有效降低测序深度和成本并且可以代表高深度测序的cfDNA甲基化水平。利用该方法对54例标本进行了评估,发现晚期HCC患者的甲基化水平明显低于健康人,而早期肝癌患者和肝癌患者术后的甲基化水平相对较高,与健康人和慢性肝炎或肝硬化患者相似。作者进一步确定了HBV整合区的5个区域甲基化可用于HCC的诊断,均具有较高的诊断效能(AUC>0.85),而组合后的甲基化水平对于HCC的诊断效能更是达到了0.954。

该研究得出:测定cfDNA甲基化水平的高通量WGBS的成本限制了其临床应用,本研究通过低通量WGBS发现HBV整合区的DNA低甲基化是早期诊断HCC的敏感指标,这提供了一种新的低成本HCC诊断策略并有希望用于许多由具有整合能力的病毒所引起的肿瘤的早期诊断。

文章来源:

Zhang H, Dong P, Guo S, Tao C, Chen W, Zhao W, et al. Hypomethylation in HBV integration regions aids non-invasive surveillance to hepatocellular carcinoma by low-pass genome-wide bisulfite sequencing. BMC Med 2020,18:200.

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