Immunity:曹雪涛院士团队发现宿主 LncRNA 调控病毒免疫逃逸的新机制

作为抵抗病毒感染的第一道防线,I 型干扰素(IFN-I,包括 IFN-α 和 IFN-β)通过激活数百种 IFN 刺激基因(ISG)的表达而发挥着核心作用。

然而病毒也不甘示弱,在与人类千百年的博弈中,病毒进化出多种策略来逃避免疫系统的攻击。

2020 年 12 月 15 日,曹雪涛院士团队在 Immunity 上在线发表了题为 Decreased Expression of the Host Long-Noncoding RNA-GM Facilitates Viral Escape by Inhibiting the Kinase activity TBK1 via S-glutathionylation 的研究成果。

这项工作研究了宿主 lncRNAs 在病毒免疫逃逸中的作用,发现宿主 lncRNA-GM 表达的减少可通过调控 S - 谷胱甘肽化修饰抑制 TBK1 激酶活性,促进病毒免疫逃逸的发生。

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图片来源:Immunity

研究内容

分子筛选:lncRNA-GM 参与天然免疫抗病毒反应的调控

作者首先基于前期研究得到的 RNA-seq 结果,分析了骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)感染水泡性口炎病毒(VSV)后发生表达变化的 lncRNA。实验室前期的一项工作表明,病毒感染时诱导高表达的 lncRNA-ACOD1 通过调节细胞代谢促进病毒复制。然而,是否存在表达下调的 lncRNA 也参与抗病毒天然免疫的调控还有待研究

作者对筛选得到的表达下调排名前 10 位的 lncRNA 进行了功能性筛选。发现只有过表达 lncRNA-GM 可抑制病毒复制,并促进 IFN-I 的产生。动物实验发现 lncRNA-GM 缺陷使小鼠对病毒感染更加敏感。

这些数据提示 lncRNA-GM 可能增强宿主抗病毒天然免疫应答,其表达下降可能与病毒感染的免疫逃逸有关

 

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机制探究:lncRNA-GM 是如何影响 IFN-I 表达的?

通过分析 VSV 触发的天然免疫信号通路,作者发现 lncRNA-GM 缺失导致 TBK1 和干扰素调节因子 IRF3 磷酸化水平降低。TBK1 的激酶活性对于 IRF3 的激活和核转位是必不可少的,作者发现 lncRNA-GM 促进了 TBK1 激酶活性和 TBK1 介导的 IRF3 磷酸化

 

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为了探究 lncRNA-GM 调控 TBK1 激酶活性的机制,作者首先通过 q-PCR 分别检测了 lncRNA-GM 在巨噬细胞胞质和胞核中的表达,以确定其亚细胞定位,发现 lncRNA-GM 主要位于细胞质中,提示它可能通过与功能细胞质蛋白结合发挥调控作用

进一步地,作者通过 RNA 纯化分离染色质(ChIRP)试验联合质谱分析来确定与 lncRNA-GM 相互作用的蛋白。谷胱甘肽 S - 转移酶 M1(GSTM1)被鉴定为 lncRNA-GM 结合蛋白,荧光原位杂交(FISH)和 RIP 试验进一步确认了这一结果。

  

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先前的研究表明,GSTM1 与肝细胞癌风险相关,并在促进脑炎症方面发挥作用。然而,GSTM1 在抗病毒免疫反应中的作用尚不明确。

免疫共沉淀(Co-IP)试验发现 GSTM1 可与 TBK1 相互作用,而 lncRNA-GM 可通过抑制 GSTM1 与 TBK1 的物理结合来促进 IFN-I 的产生。进一步的研究发现,GSTM1 介导的 TBK1 的 S - 谷胱甘肽化抑制了其激酶活性

 

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课题延伸:谷胱甘肽代谢在天然免疫中的调控作用

前面的数据表明,GSTM1 介导的 TBK1 的 S - 谷胱甘肽化有助于病毒免疫逃逸的发生。然而,谷胱甘肽 - S - 转移酶介导的代谢变化是否调节抗病毒免疫仍然很大程度上是未知的。

作者发现腹膜巨噬细胞中还原型谷胱甘肽丰度在不同的病毒感染中存在差异,而氧化型谷胱甘肽的丰度呈现一致的增加。补充氧化型谷胱甘肽模拟物 NOV-002 抑制了 IFN-I 的产生并增加了病毒复制。

这些结果提示病毒感染可重编程细胞内的谷胱甘肽代谢,从而抑制 TBK1 激酶活性与 IFN-I 的产生,进而介导病毒免疫逃逸的发生

 

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研究总结

本研究探究了宿主 lncRNAs 在病毒免疫逃逸中的作用。通过筛选病毒感染巨噬细胞后表达下降的 lncRNA,作者确定了一种能促进 IFN-I 产生并抑制病毒复制的 lncRNA(lncRNA-GM)。lncRNA-GM 的缺失增加了小鼠对病毒感染的易感性,削弱了 IFN-I 的产生。

机制上,lncRNA-GM 通过与谷胱甘肽 S - 转移酶 M1(GSTM1)结合,阻断 GSTM1 与激酶 TBK1 的相互作用,从而减少 GSTM1 介导的 TBK1 的 S - 谷胱甘肽化。S - 谷胱甘肽化的降低可增强 TBK1 的激酶活性以及下游抗病毒反应的产生。

 

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进一步地,作者还发现病毒感染可改变细胞内谷胱甘肽代谢,氧化型谷胱甘肽模拟物可抑制 TBK1 活性并促进病毒复制

本研究揭示了 TBK1 通过 S - 谷胱甘肽化的调节作用,并为病毒介导的影响天然免疫和病毒逃逸的代谢变化提供了深入的认识。谷胱甘肽代谢物以及 GSTM1 抑制剂或激动剂可能作为控制病毒感染和 IFN-I 相关自身免疫性疾病的靶点。

延伸阅读

曹雪涛院士团队近年来在天然免疫的表观调控机制领域发表了一系列高水平的研究成果。

今年 9 月 9 日,曹雪涛院士团队在 PNAS 上在线发表了题为 LncRNA Malat1 inhibition of TDP43 cleavage suppresses IRF3-initiated antiviral innate immunity 的研究成果。

该研究发现核 lncRNA Malat1 抑制 I 型干扰素的产生,从而降低抗病毒能力并抑制自身免疫性疾病的进展

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参考文献:

1. Wang et al., 2020, Immunity 53, 1168–1181. December 15, 2020.12.16.

2. Alegre-Cebollada, J., Kosuri, P., Giganti, D., Eckels, E., Rivas-Pardo, J.A., Hamdani, N., Warren, C.M., Solaro, R.J., Linke, W.A., and Ferna´ ndez, J.M. (2014). S-glutathionylation of cryptic cysteines enhances titin elasticity by blocking protein folding. Cell 156, 1235–1246.

3. Anand, P.K., Malireddi, R.K., Lukens, J.R., Vogel, P., Bertin, J., Lamkanfi, M.,and Kanneganti, T.D. (2012). NLRP6 negatively regulates innate immunity and host defence against bacterial pathogens. Nature 488, 389–393.

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