Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease

肠道微生物群调节帕金森病模型中的运动性缺陷和神经炎症

Cell, [36.216]

2016-12-01  Article

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.018

全文可开放获取 https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2816%2931590-2

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题
写在前面

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

Cell:肠道菌群是如何促进帕金森病的?

  1. 共核蛋白病以α-突触核蛋白(αSyn)聚集为特征,造成帕金森病等运动功能障碍;

  2. 利用过表达αSyn小鼠,发现肠道菌群参与运动障碍、小胶质细胞激活和αSyn相关病理生理学;

  3. 抗生素处理会改善、而微生物的重新定殖会促进成年动物病理生理学,肠道和大脑间的信号调节疾病轻重;

  4. 给无菌小鼠口服特定微生物代谢产物,促进神经炎症和运动障碍;

  5. 将帕金森病人肠道菌群移植到αSyn过表达小鼠,物理损伤会增强。

小编评语:Cell上一篇重量级的肠道菌群文献,介绍肠道菌群调节帕金森病小鼠模型的运动障碍和神经炎症,非常非常重量级,强烈推荐。本文有微生物组领域方向第一大神Rob Knight参与,同时数据入选QIIME 2的官方教程作为学习材料。

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题
亮点
  • 肠道微生物促进α-突触核蛋白介导的运动缺陷和脑病理学

  • 肠道细菌的消耗减少了小胶质细胞的活化

  • SCFAs调节小胶质细胞并增强PD病理生理学

  • 来自PD患者的人肠道微生物群在小鼠中诱导增强运动功能障碍

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题
摘要

肠道微生物群影响神经发育、调节行为,并导致神经系统疾病。然而,肠道细菌和神经退行性疾病之间的功能联系仍未得到探索。突触核蛋白病的特征在于蛋白质α-突触核蛋白(αSyn)的聚集,通常导致运动功能障碍,例如帕金森氏病(Parkinson’s Disease,PD)。使用过表达αSyn的小鼠,我们在此报告肠道微生物群是运动缺陷、小胶质细胞激活和αSyn病理学所必需的。抗生素治疗改善、而微生物再定植促进成年动物的病理生理学,表明肠和大脑之间的出生后信号传导调节疾病。实际上,向无菌小鼠口服特定的微生物代谢物会促进神经炎症和运动症状。值得注意的是,与来自健康人类供体的微生物群移植相比,来自PD患者的微生物群在αSyn过表达小鼠中定殖增强了身体损伤。这些发现揭示肠道细菌可调节小鼠的运动障碍,并表明人类微生物组的改变是PD的危险因素。

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题
结果

图1. 肠道微生物促进运动和胃肠功能障碍

Figure 1. Gut Microbes Promote Motor and Gastrointestinal Dysfunction

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

(A)横穿光束装置的时间。
(B)下降极点的时间。
(C)从鼻梁上除去粘合剂的时间。
(D)后肢扣紧反射评分。
(E)15分钟内新环境中粪便排出的时间过程。
(F)15分钟内产生的总粪便颗粒。

在12-13周龄时测试动物。n = 4-6,误差棒代表每只动物三次试验的平均值和标准误差。数据代表两个实验。p≤0.05; p≤0.01; p≤0.001; **p≤0.0001。缩写:SPF,无特定病原体; GF,无菌; WT,野生型; ASO,Thy1-α-突触核蛋白基因型。更多信息见附图1。

图2. 在携带肠道微生物的小鼠中αSyn病理状态严重

Figure 2. αSyn Pathology Is Increased in Mice Harboring a Gut Microbiota

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

(A)来自SPF-ASO或GF-ASO动物的caudoputamen(CP)的代表性图像用聚集特异性αSyn抗体(红色),Phospho-Ser129-αSyn抗体(绿色)和Neurotrace / Nissl(蓝色)染色。
(B)来自SPF-ASO或GF-ASO动物的黑质(SN)的代表性图像,如上染色。
(C)用抗αSyn抗体免疫染色的triton可溶性和不溶性脑匀浆的代表性蛋白质印迹。
(D和E)抗αSyn蛋白质印迹的密度测定法定量(D)所有αSyn和(E)不溶性与可溶性αSyn染色的比率。
(F)CP或下中脑(人中)中人αSyn的qRT-PCR分析。
(G)来自CP或下中脑(Mid)的匀浆中存在的总αSyn的ELISA分析。

在12-13周龄时从小鼠收集的组织。n = 3-4,误差条代表平均值和标准误差。p≤0.05; p≤0.01; p≤0.001。缩写:SPF,无特定病原体; GF,无菌; WT,野生型; ASO,Thy1-α-突触核蛋白基因型。更多信息见附图2。

图3. 微生物群激活αSyn依赖性小胶质细胞

Figure 3. αSyn-Dependent Microglia Activation by the Microbiota

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

(A)驻留在SPF-WT,SPF-ASO,GF-WT和GF-ASO动物的尾壳核(caudoputamen,CP)中的Iba1染色小胶质细胞的代表性3D重建。
(B)CP驻留小胶质细胞参数直径,分支点数和总分支长度。
(C)黑质(Substantia nigra, SN) - 常驻小胶质细胞参数直径,分支点数和总分支长度。
(D)来自CP的匀浆中存在的TNF-α和IL-6的ELISA分析。
(E)来自下中脑(Mid)的匀浆中存在的TNF-α和IL-6的ELISA分析。
(F)来自tnfa和il6的脑匀浆的CD11b+细胞的qPCR分析。
(G)位于额叶皮层(frontal cortex, FC)或小脑(cerebellum, CB)的小胶质细胞直径。
(H)来自FC或CB的匀浆中存在的TNF-α的ELISA分析。

在12-13周龄时从小鼠收集的组织。n = 3-4(每只动物每个区域分析20-60个细胞);误差条表示平均值和标准误差。p≤0.05; p≤0.01; p≤0.001; **p≤0.0001。缩写:SPF,无特定病原体; GF,无菌; WT,野生型; ASO,Thy1-α-突触核蛋白基因型。更多信息见附图2。

图4. 产后微生物信号促进运动和胃肠功能障碍

Figure 4. Postnatal Microbial Signals Promote Motor and Gastrointestinal Dysfunction

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

(A)动物治疗和测试的时间过程模式图。
(B)横穿光束装置的时间。
(C)下降极点的时间。
(D)去除鼻粘合剂的时间。
(E)后肢(Hindlimb)扣紧反射评分。
(F)15分钟内新环境中粪便排出的时间过程。
(G)15分钟内产生的总粪便颗粒。
(H)存在于Abx-ASO或Ex-GF-ASO动物的尾壳核(CP)中的Iba1染色的小胶质细胞的代表性3D重建。
(I)居住在CP或黑质(SN)中的小胶质细胞的直径。

在12-13周龄时测试动物。n = 6-12;误差棒表示每只动物3次试验的平均值和标准误差,并且分析了2个独立队列或每个区域20-60个小胶质细胞。#0.05 <p <0.1; p≤0.05; p≤0.01; p≤0.001; **p≤0.0001。缩写:SPF,无特定病原体; GF,无菌; Abx,抗生素治疗; Ex-GF,重新定殖的无菌动物; WT,野生型; ASO,Thy1-α-突触核蛋白基因型。更多信息见附图3。

图5. SCFAs促进αSyn刺激的小胶质细胞激活和运动功能障碍

Figure 5. SCFAs Promote αSyn-Stimulated Microglia Activation and Motor Dysfunction

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

(A)存在于野生型或ASO SCFA处理的动物的尾壳核(caudoputamen, CP)中的Iba1染色的小胶质细胞的代表性3D重建。

(B)驻留在CP或黑质(SN)中的小胶质细胞的直径。

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

(C)横穿光束装置的时间。

(D)下降极点的时间。

(E)去除鼻粘合剂的时间。

(F)后肢扣紧反射评分。

(G)15分钟内新环境中粪便排出的时间过程。

(H)15分钟内产生的总粪便颗粒。

在12-13周龄时测试动物。n = 6-12,误差条表示每只动物3次试验的平均值和标准误差,并且分析了2个独立群组或每个区域20-60个小胶质细胞。为清楚起见,用图4中的对照绘制数据。p≤0.05; p≤0.01; p≤0.001; **p≤0.0001。缩写:SPF,无特定病原体; GF,无菌; SCFA,短链脂肪酸处理; WT,野生型; ASO,Thy1-α-突触核蛋白基因型。更多信息见附图3,4和5。

图6. 移植到无菌小鼠后PD患者样品的微生物组失衡

Figure 6. Microbiome Dysbiosis of PD Patient Samples after Transplant into Germ-free Mice

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

(A)未加权的UniFrac主坐标分析人类供体(大圆圈)和受体小鼠(小圆圈)的微生物群落。每个供体和受体样品通过颜色匹配。

(B)基于供体身份的受体动物微生物群落的未加权和加权UniFrac分析。

(C)基于小鼠基因型的受体动物微生物群落的未加权和加权UniFrac分析。

(D)受体动物微生物群落的未加权和加权UniFrac分析的比较。

(E)作为受体小鼠基因型的功能,PD和健康供体之间改变的个体属的分类水平分析。左栏表示观察到显着差异的百分比; 右栏表示PD与健康供体之间的倍数变化。浅色表示非统计学上显着的差异。

n = 3-6,定植后超过3个时间点。误差线表示平均值和标准误差。*p≤0.001, 999次转换检验。缩写:HC,无菌小鼠,定植于来自健康对照的粪便微生物; PD,无菌小鼠定植于帕金森病患者的粪便微生物; WT,野生型; ASO,Thy1-α-突触核蛋白基因型。更多信息见附图6。

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

点击下方图片进入OmicStudio资料汇总(整合了B站和公众号中的精品资源,及时更新,永久有效)

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

云平台网址:https://www.omicstudio.cn

云平台特点:

  • 免费免费免费

  • 所见即所得

  • 生信人员直接开发

  • 可下载PPT格式

  • 绘图带数据处理功能 

  • 分析参数多样(结合多年售后经验提供) 

  • 一键分析 

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

联川生物云平台OmicStudio至今已帮助28000+科研伙伴处理各类组学数据,点击量累计超77000+。目前提供多种云工具、生信分析流程以及各种干货资料和用户文章,已被Theranostics,Bioresource Technology Reports等杂志的多篇文章引用。

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题
相关阅读

Nature:肠道菌群和单细胞在一起就能发Nature?| 微生物专题

Nature Medicine:为什么别人的肠道菌群与结直肠癌关系研究能发Nature Medicine | 微生物专题

Gut:Gut文章教你讨论中药、肠道菌群与抗肥胖的因果关系 | 微生物专题

Gut:胃癌切除术后,肠道菌群和代谢组发生了哪些变化?|微生物专题

Nat Med:肠道菌群–胆汁酸–白介素22轴协同调节多囊卵巢综合征 | 微生物专题

Cell:肠道菌群促进帕金森发生 | 微生物专题

生物医学科研方法

单细胞测序不同组织线粒体基因表达情况 | 单细胞专题

2021-1-7 0:54:41

生物医学科研方法

你睡得好不好,微生物说了算!

2021-1-7 1:04:33